劉月園 蘇偉 鄭建剛 王萌 曾忠 黃欽 謝添 李仁忠

我國結(jié)核病防治衛(wèi)生服務(wù)體系為屬地化、分層級歸口管理。在診療方面，縣區(qū)級結(jié)核病定點醫(yī)院為普通結(jié)核病患者提供診治服務(wù)，地市級結(jié)核病定點醫(yī)院負責疑難、重癥和耐藥結(jié)核病患者的診治[1]。盡管我國結(jié)核病防治服務(wù)體系層級清晰，但因地市級定點醫(yī)院往往更具有診療技術(shù)和設(shè)備等方面的優(yōu)勢，會有部分縣區(qū)級患者跨區(qū)域到地市級就診。由于行政隸屬關(guān)系不同，在部分經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，患者在屬地可以享受的如患者發(fā)現(xiàn)等方面的減免政策，尤其是費用相對較高的分子生物學(xué)檢測技術(shù)，跨區(qū)域后不再享受，可能會影響跨區(qū)域到地市級醫(yī)院就診的肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核患者的及時發(fā)現(xiàn)。

江西省贛州市從2019年開始實施“探索提高貧困地區(qū)肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)”項目，項目采用GeneXpert MTB/RIF(簡稱“GeneXpert”)技術(shù)，對全市疑似肺結(jié)核患者進行免費檢測，以提高肺結(jié)核和利福平耐藥肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)水平。此前，僅有少部分縣區(qū)患者在本轄區(qū)結(jié)核病定點醫(yī)院可以進行GeneXpert免費檢測，患者如直接到地市級定點醫(yī)院就診需要自費，導(dǎo)致部分患者拒絕接受GeneXpert檢測。本研究通過分析江西省贛州市實施“探索提高貧困地區(qū)肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)”項目前后，地市級結(jié)核病定點醫(yī)院肺結(jié)核和利福平耐藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)水平的變化，探討通過發(fā)揮地市級定點醫(yī)院的作用，提高肺結(jié)核和利福平耐藥肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)水平，為進一步優(yōu)化肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)策略提供參考依據(jù)。

資料和方法

一、資料來源

分別收集“探索提高貧困地區(qū)肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)”項目實施前(2017—2018年)和實施后(2019—2020年)江西省贛州市登記的活動性肺結(jié)核患者(不含單純結(jié)核性胸膜炎患者)，以及在地市級結(jié)核病定點醫(yī)院——贛州市第五人民醫(yī)院(以下簡稱“贛州五院”)就診的本市疑似肺結(jié)核患者(不含單純結(jié)核性胸膜炎患者)結(jié)核病診斷和耐藥檢測信息。其中，全市的資料來自于“中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)”的子系統(tǒng)“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”，贛州五院資料來自于“醫(yī)院信息系統(tǒng)”。

二、肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)和診斷信息傳遞流程

贛州市和贛州五院肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)流程在項目實施前后不盡相同，主要區(qū)別在于GeneXpert檢測對象、應(yīng)用功能和費用，以及贛州五院與各縣區(qū)間結(jié)核病診斷信息傳遞方面。本研究中疑似肺結(jié)核患者指就診的肺結(jié)核可疑癥狀者經(jīng)胸部影像學(xué)檢查異常且不能排除肺結(jié)核的患者。

1.項目實施前(2017—2018年)：贛州市和贛州五院肺結(jié)核病原學(xué)診斷技術(shù)主要依賴痰涂片和傳統(tǒng)培養(yǎng)，對疑似肺結(jié)核患者的痰標本進行抗酸桿菌痰涂片鏡檢和傳統(tǒng)培養(yǎng)，全市僅有1/3的縣區(qū)(包括贛州五院所在縣區(qū))對發(fā)現(xiàn)的轄區(qū)內(nèi)病原學(xué)陽性患者進行GeneXpert免費檢測利福平耐藥性，其他縣區(qū)患者如進行GeneXpert檢測需自費。此階段GeneXpert僅用于利福平耐藥檢測，未用于結(jié)核病診斷。地市級定點醫(yī)院與各縣區(qū)之間沒有建立結(jié)核病診斷信息互通機制，在地市醫(yī)院治療后返回縣區(qū)需再重新進行病原學(xué)檢測并登記。

2.項目實施后(2019—2020年)：贛州市各縣區(qū)對轄區(qū)內(nèi)、贛州五院對轄區(qū)內(nèi)和其他縣區(qū)就診的疑似肺結(jié)核患者的痰標本均免費進行GeneXpert、抗酸桿菌痰涂片鏡檢和傳統(tǒng)培養(yǎng)，并要求選擇留痰質(zhì)量高的標本優(yōu)先進行GeneXpert檢測。此階段，GeneXpert同時進行結(jié)核病病原學(xué)和利福平耐藥性檢測。地市級定點醫(yī)院建立起與縣區(qū)級定點醫(yī)院之間信息傳遞流程，患者一經(jīng)確診為結(jié)核病，即由贛州五院網(wǎng)報傳染病報告卡，并將診斷和治療信息告知縣區(qū)級定點醫(yī)療機構(gòu)，由縣區(qū)級定點醫(yī)療機構(gòu)收治管理并依據(jù)地市級的診斷結(jié)果進行登記，無須再次應(yīng)用GeneXpert進行病原學(xué)檢查。

三、檢測方法

按照《痰涂片鏡檢標準化操作及質(zhì)量保證手冊》進行涂片染色與鏡檢，根據(jù)要求，系統(tǒng)性觀察300個視野，未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌則判定為陰性，發(fā)現(xiàn)1條及以上則判定為陽性[2]。GeneXpert檢測按照儀器使用說明進行。檢測軟件自動判讀結(jié)果，結(jié)核分枝桿菌檢出極低、低、中、高為陽性，結(jié)核分枝桿菌未檢出為陰性。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

使用Excel 2010軟件進行數(shù)據(jù)收集和整理，采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以“例數(shù)”和“百分率/構(gòu)成比(%)”描述，項目實施前后和年度間差異的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)情況

1.地市級定點醫(yī)院肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)情況：2017—2020年地市級定點醫(yī)院共發(fā)現(xiàn)9279例疑似肺結(jié)核患者，全部進行了痰涂片檢測，3427例進行了GeneXpert檢測，檢測率為36.93%；共發(fā)現(xiàn)活動性肺結(jié)核患者7619例，其中病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者3386例，病原學(xué)陽性率為44.44%。

項目實施后發(fā)現(xiàn)疑似肺結(jié)核患者數(shù)略低于項目實施前，但發(fā)現(xiàn)活動性肺結(jié)核患者數(shù)較實施前有所增加；疑似肺結(jié)核患者GeneXpert檢測率、病原學(xué)陽性率在項目實施后均較項目實施前大幅增加，分別從實施前的7.71%和36.39%提高到項目實施后的66.70%和52.46%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3464.784，P<0.001；χ2=199.388，P<0.001)；痰培養(yǎng)率在項目實施后出現(xiàn)下降，從27.27%下降到20.62%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=56.314，P<0.001)；在病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者中發(fā)現(xiàn)的僅GeneXpert陽性患者(包括涂陰培陰和涂陰培養(yǎng)未做)、僅培養(yǎng)陽性患者(涂陰GeneXpert陰性和涂陰GeneXpert未檢測)所占比例分別為34.55%和5.84%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=563.528，P<0.001；χ2=21.973，P<0.001)。

疑似肺結(jié)核患者GeneXpert檢測率和肺結(jié)核患者病原學(xué)陽性率經(jīng)Pearson相關(guān)性檢驗，顯示兩者呈明顯正相關(guān)(Pearson系數(shù)=0.99，P=0.010)。見表1。

表1 項目實施前后贛州五院肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)情況

2.地市級定點醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核患者對全市患者發(fā)現(xiàn)的貢獻：2017—2020年，贛州五院發(fā)現(xiàn)的活

動性肺結(jié)核患者占贛州市的31.16%，項目實施后該比例上升明顯，從實施前的27.26%提高到36.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=230.188，P<0.001)，項目實施后，2020年占到全市的39.70%。

同期發(fā)現(xiàn)的病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者占全市的28.12%，項目實施后，該比例從實施前的22.50%提高到33.97%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=195.693，P<0.001)。項目實施后，贛州五院肺結(jié)核患者病原學(xué)陽性率、GeneXpert檢測率均低于贛州市，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.142，P<0.001；χ2=1440.253，P<0.001)。見表2。

表2 贛州五院確診的肺結(jié)核患者在全市的占比情況

二、利福平耐藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)情況

1.地市級定點醫(yī)院利福平耐藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)情況：2017—2020年，贛州五院發(fā)現(xiàn)利福平耐藥肺結(jié)核患者385例，項目實施后，利福平耐藥患者發(fā)現(xiàn)數(shù)從實施前的137例增加到實施后的248例。項目實施前，涂陰患者通過GeneXpert檢測、傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)檢測均未發(fā)現(xiàn)利福平耐藥患者；項目實施后，涂陰肺結(jié)核患者經(jīng)GeneXpert檢測發(fā)現(xiàn)利福平耐藥患者71例，占實施后利福平耐藥患者的28.63%，2020年該比例達到36.97%；涂陰肺結(jié)核患者經(jīng)傳統(tǒng)藥敏試驗檢測發(fā)現(xiàn)利福平耐藥患者3例，占實施后利福平耐藥患者的1.21%。見表3。

表3 項目實施前后贛州五院利福平耐藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)情況

2.地市級定點醫(yī)院確診的利福平耐藥肺結(jié)核患者對全市患者發(fā)現(xiàn)的貢獻：2017—2020年，贛州市共發(fā)現(xiàn)利福平耐藥患者512例，由贛州五院發(fā)現(xiàn)的患者占75.20%。項目實施后，贛州五院發(fā)現(xiàn)的利福平耐藥患者占全市患者的81.31%，明顯高于項目實施前的66.18%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.130，P=0.000)。見表4。

表4 贛州五院確診的利福平耐藥肺結(jié)核患者在全市的占比情況

討 論

早期發(fā)現(xiàn)并治愈結(jié)核病患者是目前控制結(jié)核病的主要手段，因此控制結(jié)核病的首要環(huán)節(jié)是對結(jié)核病進行及時和準確的診斷，這就要求各級結(jié)核病定點醫(yī)院對就診的疑似肺結(jié)核患者采用適宜的檢測技術(shù)和策略進行應(yīng)檢盡檢[3]。贛州五院是地市級結(jié)核病定點醫(yī)院，2019年在“探索提高貧困地區(qū)肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)”項目支持下，應(yīng)用GeneXpert對全部疑似肺結(jié)核患者進行免費檢測，發(fā)現(xiàn)的病原學(xué)陽性患者和利福平耐藥患者分別占全市的33.97%和81.31%。贛州五院作為地市級結(jié)核病定點醫(yī)院不僅承擔了全市絕大多數(shù)利福平耐藥結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)的職能，對全市普通結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)同樣至關(guān)重要。如不能對就診的患者進行及時準確的診斷，則至少影響全市近40%的病原學(xué)陽性患者的發(fā)現(xiàn)。

一、地市級定點醫(yī)院采用適宜的實驗室檢測技術(shù)可以提高肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)終止結(jié)核病策略提出，應(yīng)早期診斷結(jié)核病并對全部結(jié)核病患者進行藥敏試驗檢測[4]。GeneXpert作為分子生物學(xué)檢測技術(shù)中的一種，可以同時進行結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥檢測，且具有自動化程度高、快捷、安全、敏感度高等特點，WHO推薦其可以在基層使用[5]。本研究顯示，2017—2020年間，贛州五院診斷的肺結(jié)核病原學(xué)陽性和利福平耐藥患者占全市的比例逐年增加，項目實施后，GeneXpert檢測技術(shù)的應(yīng)用切實提高了當?shù)夭≡瓕W(xué)陽性率和利福平耐藥患者的發(fā)現(xiàn)水平。

贛州五院在項目實施前肺結(jié)核患者病原學(xué)陽性率較低(36.39%)，主要原因是病原學(xué)檢測依賴痰涂片鏡檢；項目實施后應(yīng)用GeneXpert進行病原學(xué)檢測，患者病原學(xué)陽性率出現(xiàn)快速提升(52.46%)。但項目實施前后贛州市病原學(xué)陽性率均高于贛州五院，分析原因，一是到贛州五院就診的患者很大比例在縣區(qū)級定點醫(yī)院接受過結(jié)核病治療，導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌不易被檢出，二是項目實施后贛州五院GeneXpert檢測率低于贛州市，此結(jié)果進一步說明贛州市病原學(xué)陽性率與GeneXpert檢測率呈明顯的正相關(guān)。項目實施前，利福平耐藥患者發(fā)現(xiàn)完全依賴于傳統(tǒng)藥敏試驗，項目實施后，應(yīng)用GeneXpert進行利福平耐藥快速檢測，發(fā)現(xiàn)的利福平耐藥患者數(shù)出現(xiàn)大幅增加，是實施前的1.81倍(248/137)，說明項目實施前利福平耐藥患者發(fā)現(xiàn)的不足。

盡管培養(yǎng)和傳統(tǒng)藥敏試驗是結(jié)核病診斷和藥敏檢測的標準，培養(yǎng)方法進行結(jié)核病病原學(xué)最低檢出限值為100 CFU/ml，GeneXpert為131 CFU/ml[6]，理論上傳統(tǒng)培養(yǎng)敏感度優(yōu)于GeneXpert，但耗時長，需要4～8周才能報告結(jié)果，加之生物安全要求高，操作復(fù)雜，易受操作人員熟練程度、培養(yǎng)基質(zhì)量等諸多因素的影響，導(dǎo)致其在基層單位的應(yīng)用達不到理論效果。我國的一項薈萃分析顯示，真實世界中應(yīng)用GeneXpert檢測活動性肺結(jié)核和利福平耐藥肺結(jié)核有很高的敏感度和特異度[7]，一些地市級定點醫(yī)院開展的研究顯示，活動性肺結(jié)核GeneXpert檢測陽性率高于培養(yǎng)[8-10]，利福平耐藥檢出率也高于傳統(tǒng)藥敏試驗[11]。贛州五院在大規(guī)模開展GeneXpert檢測后，培養(yǎng)率出現(xiàn)了下降，也顯示了結(jié)核病和耐藥結(jié)核病檢測技術(shù)如果具有自動化、便捷性等特點，更易為地市級和基層醫(yī)療機構(gòu)采用。

二、適宜的肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)策略對患者發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要

柳正衛(wèi)等[12]研究顯示，在肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)的環(huán)節(jié)上，對活動性肺結(jié)核僅使用GeneXpert進行檢測時患者的病原學(xué)陽性率最高，超過涂片和培養(yǎng)單獨使用，以及涂片、培養(yǎng)和GeneXpert組合應(yīng)用時的病原學(xué)陽性率。本研究發(fā)現(xiàn)，贛州五院在項目實施期間，將GeneXpert檢測對象擴大到全部疑似肺結(jié)核患者，并進行免費檢測，發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核病原學(xué)陽性患者和利福平耐藥患者均出現(xiàn)了大幅增長，其中34.55%的病原學(xué)陽性患者來自于痰涂片陰性患者，該比例高于寧夏(15.67%)[13]，與吉林(34.19%)[14]接近，另有28.63%的利福平耐藥患者是涂陰患者經(jīng)GeneXpert檢測被發(fā)現(xiàn)的。因此，適宜的技術(shù)，也需要適宜的檢測策略，WHO已推薦分子生物學(xué)快速檢測方法作為結(jié)核病初始診斷工具[5]，在南非[15]等國家實施。

贛州五院為耐藥結(jié)核病定點醫(yī)院，項目實施期間診斷的利福平耐藥肺結(jié)核患者占全市的81.31%，尚有近20%的患者由縣區(qū)級定點醫(yī)院診斷。贛州市全部縣區(qū)均配有GeneXpert檢測設(shè)備，項目實施期間利福平耐藥診斷流程要求，如在縣區(qū)級定點醫(yī)院經(jīng)GeneXpert診斷為利福平耐藥的患者，可以直接轉(zhuǎn)介到地市級定點醫(yī)院就診，在地市級定點醫(yī)院只需做其他藥物的藥敏試驗，不再需要進行利福平耐藥性診斷。GeneXpert技術(shù)自動化程度高，受人為因素影響小，說明了在實際工作環(huán)境下，縣區(qū)級定點醫(yī)院如能應(yīng)用準確、便捷的分子生物學(xué)檢測技術(shù)進行利福平耐藥性診斷，利福平耐藥診斷的職能完全可以下沉到縣區(qū)級機構(gòu)。如此，不僅可極大地縮短利福平耐藥患者的發(fā)現(xiàn)時間，也有利于節(jié)約有限的檢測資源，充分發(fā)揮地市級定點醫(yī)院在其他藥物敏感性檢測方面的優(yōu)勢，形成在耐藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)方面縣區(qū)、地市級定點醫(yī)院分工和合作的工作機制。

三、建立有效的地市和縣區(qū)間結(jié)核病診療信息溝通機制

為了提高肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)水平，地市級和縣區(qū)級結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)間患者診療信息互通、互認極為重要。在項目實施初期，贛州五院對發(fā)現(xiàn)的轄區(qū)外肺結(jié)核患者，出院后沒有及時將患者診斷信息傳遞給縣區(qū)級定點醫(yī)療機構(gòu)，導(dǎo)致患者回到縣區(qū)后還需要再次進行結(jié)核病檢測，因患者在地市級定點醫(yī)院接受了抗結(jié)核治療，會影響縣區(qū)級定點醫(yī)院病原學(xué)的診斷。同樣，縣區(qū)級定點醫(yī)院已診斷的患者到贛州五院就診時，其診斷結(jié)果也不被認可。為此，項目建立了地市和縣區(qū)級定點醫(yī)療機構(gòu)合作機制，患者一經(jīng)確診，由診斷的醫(yī)院及時網(wǎng)報傳染病報告卡，患者出院或到外院就診時，通過開具肺結(jié)核雙向轉(zhuǎn)診單、贛州市醫(yī)聯(lián)體平臺等多種方式將患者離院信息和GeneXpert檢測情況傳遞至地市或縣區(qū)級定點醫(yī)院，實行結(jié)果互認，保證了肺結(jié)核患者的及時發(fā)現(xiàn)。

本研究存在一定局限性。本研究在經(jīng)濟不發(fā)達的地市開展，地市級定點醫(yī)院對疑似肺結(jié)核患者免費進行GeneXpert檢測，對當?shù)胤谓Y(jié)核和利福平耐藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)提升的效果明顯，對其他地市是否有同樣作用有待研究。另外，本研究沒有排除項目實施前后是否存在臨床漏診、誤診等方面變化對患者發(fā)現(xiàn)的混雜影響。

綜上所述，地市級定點醫(yī)院如能采用適宜的診斷技術(shù)和肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)策略，對全部就診的患者不分區(qū)域進行免費篩查，并實現(xiàn)患者診斷信息與縣區(qū)級定點醫(yī)院的互聯(lián)互通，真正起到區(qū)域性結(jié)核病診療中心的作用，可以在一定程度上提高全市的肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)水平。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻劉月園：論文撰寫、數(shù)據(jù)分析、論文修改；蘇偉：研究設(shè)計、指導(dǎo)、論文修改、審閱文章；鄭建剛和黃欽：指導(dǎo)和審閱文章；王萌、曾忠和謝添：數(shù)據(jù)收集；李仁忠：研究指導(dǎo)