李星星，劉 偉，范宗靜，崔 杰，林 泉，吳 旸

據(jù)統(tǒng)計，全球約超過6 000萬人患有心力衰竭[1]。心力衰竭的防治是重點和難點，迫切需要新的治療策略。腸道微生態(tài)是存在于人體胃腸道的微生物群落，由數(shù)以萬計的細菌、病毒、真菌、古細菌和真核生物組成，各菌群之間相互制約、相互依存，維持腸道微生態(tài)的平衡[2]。近年來，腸道菌群失調(diào)及其不良代謝產(chǎn)物在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中扮演的角色愈發(fā)被國內(nèi)外廣大學者關(guān)注，并由此提出“心-腸軸”學說[3]，為心力衰竭的防治提供了新視角。那么，“心-腸軸”與中醫(yī)經(jīng)典藏象理論“心與小腸相表里”的關(guān)系如何？“心-腸軸”是否為“心與小腸相表里”的生物學內(nèi)涵？后者是否是前者的中醫(yī)理論基礎(chǔ)？本研究針對這些問題展開了探討。

1 “心-腸軸”在心力衰竭中的作用

1.1 腸道菌群失衡 心力衰竭病人的腸道菌群多樣性和豐富度顯著降低[4]。Luedde等[5]依托16s rRNA測序發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，在科水平上，心力衰竭病人糞便樣本中桿菌科、丹毒菌科和瘤胃球菌科減少；在屬水平上，布勞特氏菌屬、柯林斯菌屬、丹毒絲菌屬和普氏糞桿菌屬減少。另有研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭病人的糞便中可以檢測到更多與心力衰竭嚴重程度呈正相關(guān)的致病微生物，如念珠菌、彎曲菌、志賀氏菌和耶爾森菌[6]。這些研究是腸道菌群在心力衰竭研究領(lǐng)域的重要基礎(chǔ)。然而，由于研究者采用的診斷標準、對照人群的選擇、糞便樣本采集和檢測方式不同，研究結(jié)果亦有所差異[7-8]。

1.2 腸道菌群代謝產(chǎn)物 心力衰竭病人由于灌注減少、充血增加和交感神經(jīng)興奮，腸道內(nèi)微循環(huán)障礙，從而誘發(fā)腸道黏膜屏障受損，最終出現(xiàn)腸道細菌及其代謝產(chǎn)物進入循環(huán)系統(tǒng)觸發(fā)炎癥反應，進一步加劇心力衰竭[3]。三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide，TMAO)、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)、膽汁酸(bile acid，BA)、苯乙酰谷氨酰胺(phenylacetylglutamine，PAGln)、色氨酸等通過影響多種代謝途徑參與心力衰竭的進展，具體機制見表1。

表1 主要腸道菌群代謝產(chǎn)物參與心力衰竭的機制

2 “心與小腸相表里”的理論探析與生物學內(nèi)涵

2.1 經(jīng)絡(luò)相連 《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早提出“心與小腸相表里”，即心和小腸臟腑相合，相互協(xié)同為用?！鹅`樞·脈經(jīng)》曰：“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系，下膈絡(luò)小腸”“小腸手太陽之脈，起于小指之端……入缺盆絡(luò)心，循咽下膈，抵胃屬小腸”[19]，可見心與小腸在經(jīng)絡(luò)分布上相互絡(luò)屬?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明小腸黏膜下層的骨髓間充質(zhì)干細胞可構(gòu)建出心肌組織薄片，由此看來小腸黏膜下層是一種良好的心肌組織工程生物支架材料[20]。

2.2 生理相關(guān) 中醫(yī)經(jīng)典理論認為，“心主血脈”“小腸主受盛化物、泌別清濁”[21]?！靶闹餮}”是指心氣推動血液在全身周流不休，將營養(yǎng)物質(zhì)輸送至各個器官以維持機體的正常生理功能。心陽的溫煦和心血的濡養(yǎng)有助于小腸的受盛化物和泌別清濁的正常發(fā)揮，從而吸收水谷之精；反之，小腸的受盛化物和泌別清濁功能相互配合，吸收的水谷精微經(jīng)脾氣轉(zhuǎn)輸于心，奉心化赤為血養(yǎng)心脈。從現(xiàn)代醫(yī)學角度來講，心臟規(guī)律的收縮和舒張推動血液在全身流動，并將血液中的營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物進行轉(zhuǎn)運和交換，從而維持正常生命活動。食物經(jīng)過胃的受納腐熟后進入小腸停留數(shù)小時，通過小腸的機械性消化，大分子物質(zhì)被分解成小分子物質(zhì)被小腸黏膜吸收[22]。

2.3 病理互損 在病理上，心與小腸相互影響，心經(jīng)實火可下移小腸引起少尿、尿赤澀痛等癥狀；小腸熱盛亦可循經(jīng)上擾心，見舌生糜爛、心煩等[23]。在心力衰竭發(fā)生發(fā)展方面，當小腸泌別清濁功能失調(diào)，水液代謝紊亂導致在體內(nèi)停聚，氣血運行受阻，增加心臟前負荷，誘發(fā)心力衰竭，故在心力衰竭的治療過程中，保證小腸的泌別清濁功能正常至關(guān)重要。近期研究發(fā)現(xiàn)，小腸功能紊亂引起鐵、維生素B12吸收障礙進而導致貧血，長期貧血引起貧血性心臟病，甚至發(fā)展為心力衰竭[24-25]。反之，炎癥性腸炎病人發(fā)生急性心血管事件的風險增加[26]。

綜上，心與小腸，一臟一腑，一陰一陽，經(jīng)絡(luò)相連，生理相關(guān)，病理互損[27]。“心-腸軸”學說是“心與小腸相表里”中醫(yī)病機的生物學內(nèi)涵，而后者是前者的中醫(yī)學理論基礎(chǔ)。

3 “心-腸軸”與“心與小腸相表里”的病機相契合

心臟與腸道微生態(tài)之間的相互作用在機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。一方面，心功能的正常保證腸道灌注充足、腸黏膜屏障完好，從而維持腸道菌群的構(gòu)成及相關(guān)代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)[3]；另一方面，腸道菌群中不同功能的菌株可通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫炎癥影響心功能[28]。因此，心臟與腸道微生態(tài)之間存在密切的雙向調(diào)控關(guān)系，這與中醫(yī)心與小腸在生理上相互促進、相互影響的關(guān)系契合。

心功能受損可影響腸道微生態(tài)失衡，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物失調(diào)亦可導致心功能異常。心力衰竭病人中，由于器官組織灌注減少，腸道內(nèi)長期處于缺血缺氧狀態(tài)導致腸黏膜屏障破壞，從而引起腸道菌群失調(diào)及有害代謝產(chǎn)物累積進入循環(huán)系統(tǒng)，反過來加重心力衰竭，形成惡性循環(huán)[3]。腸道菌群失調(diào)可產(chǎn)生大量有害代謝產(chǎn)物，如TMAO被釋放入血激活炎癥反應，進而通過一系列信號通路傳導導致心肌不良重塑，從而加重心力衰竭[29]。研究發(fā)現(xiàn)，長期膽堿飲食飼養(yǎng)使小鼠左心室擴大、心肌纖維化及心功能降低，而通過減輕小鼠體內(nèi)的TMAO能夠部分逆轉(zhuǎn)上述心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化[30]。心力衰竭病人本有氣虛血瘀之病理基礎(chǔ)，心氣虛無力推動血液運行，血瘀因此形成，即心主血脈的功能受損，小腸得不到心陽的溫煦和心血的濡養(yǎng)，使其受盛化物和泌別清濁功能無法正常發(fā)揮，水谷精微吸收減少不能奉心化赤為血養(yǎng)心脈，從而加重心主血脈受損，心-腸軸代謝紊亂形成惡性循環(huán)，加重心力衰竭。綜上，“心-腸軸”代謝紊亂引發(fā)心功能異常的病理過程與“心與小腸相表里”中醫(yī)病機契合，可為中醫(yī)藥防治心力衰竭提供新思路。

4 “心-腸軸”與“心與小腸相表里”病機在心力衰竭治療中的體現(xiàn)

4.1 中醫(yī)藥治療 保元湯(黃芪、人參、甘草、官桂)可通過調(diào)控線粒體功能和促進腺苷三磷酸(ATP)產(chǎn)生起到保護心肌的作用，并能抑制心肌細胞凋亡及肥大，從而抑制心肌重塑[23]。Du等[31]通過異丙腎上腺素誘導心肌肥大大鼠模型，與正常大鼠相比，心肌肥大大鼠的糞便腸道菌群及其代謝物發(fā)生了明顯改變；保元湯逆轉(zhuǎn)了腸道菌群失調(diào)(主要為擬桿菌門和厚壁菌門)及腸道菌群代謝產(chǎn)物的變化，如短/中鏈脂肪酸，初級/次級膽汁酸和氨基酸。由此推論，保元湯通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)，抑制心肌重塑，從而發(fā)揮心臟保護作用。

另有研究表明，心力衰竭大鼠的腸黏膜上皮細胞表面絨毛稀疏、減少、變短，排列不規(guī)則，部分斷裂扭曲，脫落明顯，隱窩結(jié)構(gòu)受損；以中醫(yī)經(jīng)典方劑五苓散加減而成的益心化濁方干預后，大鼠腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能大致恢復正常、心功能改善，且與調(diào)控腸道Toll樣受體4(TLR4)/調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)通路介導的免疫炎癥反應有關(guān)[32]。

4.2 現(xiàn)代醫(yī)學治療 現(xiàn)代醫(yī)學針對“心-腸軸”的治療策略主要包括飲食干預、益生元和益生菌、微生物三甲胺(trimethylamine，TMA)裂解酶抑制劑等。美國心臟病學會/美國心臟病協(xié)會指南推薦一種防治高血壓的計劃稱為高血壓防治飲食(dietary approach to stop hypertension，DASH)[33]。一項隨機對照試驗(randomized controlled clinical trial，RCT)將48例心力衰竭病人等比例隨機分配至DASH組和對照組，其中DASH組病人經(jīng)過3個月干預后在6 min步行試驗、生活質(zhì)量方面有更好的表現(xiàn)[34]。另外一項RCT表明，與對照組相比，接受DASH的舒張性心力衰竭病人的心功能顯著改善，尿異前列腺素、?；鈮A等代謝物水平也顯著改善[35]。此外，有研究表明，堅持地中海飲食更有可能降低TMAO水平[36]。在MEDIT-AHF研究中，對急性心力衰竭病人進行了前瞻性跟蹤調(diào)查后發(fā)現(xiàn)地中海飲食降低了病人再住院的風險[37]。

益生元和益生菌能夠通過改變微生物組成和群落結(jié)構(gòu)來維持腸道菌群的平衡[38]。據(jù)報道，布拉迪酵母菌對心力衰竭病人有益，左心室射血分數(shù)在短期內(nèi)得到改善，同時血清肌酐和炎性標志物減少[39]。雖然益生菌具有良好的安全性，但缺乏對補充劑的監(jiān)管可能會增加益生菌移位和相關(guān)敗血癥的風險[40-41]。然而，有Meta分析表明，益生元/益生菌不能降低腸道菌群的有害代謝物TMAO[42]。

3，3-dimethyl-1-butanol(DMB)是一種TMA裂解酶抑制劑，以減少TMAO的產(chǎn)生[43]。DMB也存在于橄欖油中，而橄欖油是地中海飲食的主要成分[43]。因此，微生物抑制TMAO的產(chǎn)生與地中海飲食的益處之間可能存在某種聯(lián)系。其他潛在的TMA生成抑制劑包括米曲肼或白藜蘆醇[44-45]。

5 小結(jié)與展望

“心-腸軸”是循環(huán)系統(tǒng)和腸道之間的雙向互作系統(tǒng)，與心血管疾病密切相關(guān)，腸道菌群可通過“心-腸軸”交互作用影響心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，形成復雜的神經(jīng)/內(nèi)分泌/免疫炎癥的生物學網(wǎng)絡(luò)機制?！靶呐c小腸相表里”與現(xiàn)代醫(yī)學“心-腸軸”理論相契合，一方面，這給中醫(yī)藥防治心力衰竭開辟了新途徑，以“心與小腸相表里”為理論指導，以腸道微生物為切入點，調(diào)節(jié)“心-腸軸”代謝紊亂將在心力衰竭防治中發(fā)揮重大作用；另一方面，此類中醫(yī)經(jīng)典理論為現(xiàn)代醫(yī)學研究帶來新的啟示，未來應該開展此類研究，進一步探索“心與小腸相表里”的科學內(nèi)涵，深入闡釋中醫(yī)理論的內(nèi)涵與外延，促進中醫(yī)經(jīng)典理論的創(chuàng)新發(fā)展，應用前景廣闊。

然而，“心-腸軸”與“心與小腸相表里”在心力衰竭中的關(guān)系十分復雜，雖然目前的研究已取得一定進展，但尚存在一些不足。首先，由于目前臨床對心力衰竭病人腸道菌群的研究缺乏標準，未來應該設(shè)定統(tǒng)一的樣本收集、對照人群選擇以及標本檢測標準，使結(jié)果具有客觀性和可重復性。其次，關(guān)于腸道菌群代謝物的研究，以TMAO為例，目前的研究僅證實TMAO與心血管疾病不良預后之間的相關(guān)性，未來應設(shè)定以發(fā)生心力衰竭之前為起點的大型長期隊列研究，以闡明TMAO與心力衰竭是否存在因果關(guān)系及劑量-反應關(guān)系。最后，由于腸道微生態(tài)代表了一個相對未知的新藥理目標，需要對這些潛在的機制有一個更深刻的理解，為心力衰竭的治療提供新思路。相信未來在醫(yī)務工作者和科研人員的共同努力下，腸道微生態(tài)將為心力衰竭的靶向治療帶來新突破。