龐 姝，張銘凱，白紅梅，吳詠冬

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 a.全科醫(yī)療科；b.神經(jīng)內(nèi)科；c.消化內(nèi)科，北京 100050)

遺傳性感覺和自主神經(jīng)?、粜陀址Q先天性無痛無汗癥(congenital insensitivity to pain with anhidrosis, CIPA)，是NTRK1基因突變所致的一種常染色體隱性遺傳病, 主要表現(xiàn)為先天性無痛覺、因無痛覺導(dǎo)致的自殘、不能出汗及因無汗散熱不佳導(dǎo)致的體溫調(diào)節(jié)缺陷等[1]。該病罕見，較易漏診及誤診，且尚無根治方法，但積極防治并發(fā)癥能有效提高患者生活質(zhì)量及生存率。本文通過報(bào)道1例CIPA患者的臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在為臨床提供參考，以減少該病的漏診及誤診。本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院生命倫理委員會審查批準(zhǔn)(2022-P2-197-01)。

1 臨床資料

患兒，女，10歲，因“皮膚粗糙、反復(fù)骨折伴左膝關(guān)節(jié)腫脹3年”于2021年7月10日就診?；純撼錾笃つw干燥無汗，按常規(guī)計(jì)劃免疫接種，多次于注射疫苗后或環(huán)境溫度較高時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱、肺部感染，反復(fù)就診，抗感染效果欠佳，且予退熱藥物后仍皮膚干燥無汗。19月齡時(shí)因指趾甲發(fā)育不良，皮膚粗糙無汗，毛發(fā)稀少，反復(fù)咬傷唇、舌、手就診外院，診斷為先天性外胚層發(fā)育不良，予外用藥物對癥治療。3歲時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)膝關(guān)節(jié)腫大，傷后無痛感、不哭，未予重視。6歲時(shí)趾指甲間斷脫落、指甲灰黃變形、局部感染，右手示指遠(yuǎn)節(jié)骨折。7歲時(shí)外傷后出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)周圍炎癥、積液。此后至今，多次因左膝關(guān)節(jié)腫脹及四肢外傷后骨折就診。此次因左膝關(guān)節(jié)腫脹、活動受限加重就診。既往史及家族史無特殊。

體格檢查：意識清晰，言語流利，智力發(fā)育正常；消瘦，皮膚松弛粗糙，頭發(fā)稀少，舌尖及舌體多發(fā)散在大小不一潰瘍，邊界清楚，表面覆膿苔；雙手指甲缺如、手指潰瘍化膿、手指末端指節(jié)粗大，部分趾甲脫落或不同程度缺損，左膝夏科關(guān)節(jié)、輕度膝外翻；軀干及四肢皮膚干燥無排汗，有觸覺，無痛覺；無大小便失禁；四肢張力及肌張力正常；心肺腹查體無特殊。

輔助檢查：血尿便常規(guī)及血生化未見明顯異常，C反應(yīng)蛋白(CRP)19.4 mg/L, 紅細(xì)胞沉降率(ESR)35.0 mm/h。影像學(xué)檢查提示雙手骨質(zhì)改變(指骨形態(tài)欠規(guī)則、骨質(zhì)密度不均、骨質(zhì)吸收侵蝕)；左側(cè)股骨外側(cè)骨骺骨質(zhì)破壞，左股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端軟骨損傷，外側(cè)半月板及內(nèi)側(cè)半月板后角撕裂，外側(cè)半月板向外側(cè)疝出，左膝關(guān)節(jié)腔及周圍、臏上囊少量積液，左膝關(guān)節(jié)周圍滑膜增厚、滑膜炎，左膝關(guān)節(jié)周圍多發(fā)肌群及臏下脂肪墊炎性改變。超聲示左股骨下端低回聲腫物。

診療過程：患兒左膝關(guān)節(jié)腫脹，活動受限嚴(yán)重，血感染指標(biāo)增高，關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液穿刺后行細(xì)菌培養(yǎng)提示陰性。左股骨下端腫物穿刺活檢提示為少許纖維及增生的小血管，無惡性提示。診斷為左膝夏科關(guān)節(jié)。結(jié)合患兒無痛、無汗、骨質(zhì)發(fā)育不良、反復(fù)骨折，疑診為CIPA。采集患兒和表型正常的父母外周血樣本，送深圳華大臨床檢驗(yàn)中心檢測，通過全外顯子測序及Sanger測序驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)患兒存在NTRK1;NM-001012331.1; C.575-19G>A;chr1: 156838278純合變異，已有該變異致病性的相關(guān)報(bào)道[2]，該變異與遺傳性感覺和自主神經(jīng)?、粜团R床表型相關(guān)，且遺傳模式相符[3]，但患兒父母均無此變異，見圖1。同時(shí)患兒存在NLRP1基因雜合變異[NM-033004.3; C.1380 C>T ( p.T460T丨p.Thr460Thr ) ; chr17:5462636]，該變異與自身炎癥反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎和角化不全臨床表型相關(guān)[3]，患兒父親該位點(diǎn)為雜合基因型，母親無此突變，見圖2。結(jié)合患兒病史及基因檢測結(jié)果，證實(shí)為NTRK1基因功能缺失突變所致的遺傳性感覺和自主神經(jīng)病變Ⅳ型，即CIPA，非遺傳自父母，考慮為自身突變，該病目前無基因治療方法；患兒皮膚粗糙予潤膚劑外用對癥；左膝夏科關(guān)節(jié)因患兒父母拒絕未行手術(shù)，予支具制動保守治療。

圖1 患兒及父母NTRK1基因測序結(jié)果 注：箭頭所示為變異位點(diǎn)

圖2 患兒及父母NLRP1基因測序結(jié)果 注：箭頭所示為變異位點(diǎn)

2 討 論

遺傳性感覺和自主神經(jīng)?、粜停址QCIPA，在線人類孟德爾遺傳號碼為256800。CIPA是NTRK1基因突變所致的一種常染色體隱性遺傳病，發(fā)生罕見，但病死率很高，每7例中就有4例過早死亡[4]。NTRK1基因位于染色體1q21-q22，編碼酪氨酸受體激酶A(tyrosine receptor kinase A, TRKA)，TRKA主要在神經(jīng)組織中表達(dá)，對神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)具有高親和力，而NGF-TRKA系統(tǒng)在人類痛覺建立、通過出汗調(diào)節(jié)體溫及組織損傷后炎癥和免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[5]。CIPA患者由于NTRK1基因突變，TRKA編碼異常，不能與NGF結(jié)合，導(dǎo)致NGF-TRKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被阻斷，引起軸突細(xì)胞凋亡及功能障礙，從而出現(xiàn)背根神經(jīng)節(jié)和皮膚中完全缺乏無髓鞘神經(jīng)纖維和小的有髓鞘神經(jīng)纖維，表現(xiàn)為淺表性痛覺的缺乏；皮膚中汗腺失去自主神經(jīng)的支配，表現(xiàn)為無汗、發(fā)熱等[6]。

通過萬方數(shù)據(jù)平臺、中國知網(wǎng)檢索“先天性無痛無汗癥”，通過PubMed檢索“congenital insensitivity to pain with anhidrosis”，檢索時(shí)限為1996年1月1日至2023年1月1日，共篩選出患者臨床資料較完整的文獻(xiàn)112篇，累計(jì)病例259例，對文獻(xiàn)中患者的癥狀進(jìn)行分析。CIPA的主要臨床特征為先天性無痛覺、因無痛覺導(dǎo)致的自殘、不能出汗及因汗散熱不佳導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)缺陷等[1]。因疼痛不敏感引起的自殘行為需與自毀容貌綜合征相鑒別，自毀容貌綜合征患者可出現(xiàn)舌咬傷、手指咬傷等自殘行為，但有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，血尿酸含量升高[7]。反復(fù)發(fā)熱不出汗在臨床上易被誤診為外胚層發(fā)育不良，外胚層發(fā)育不良有無汗、脫發(fā)及牙齒發(fā)育異常三聯(lián)征，但沒有痛覺消失，在患兒年齡較小的時(shí)候難以區(qū)分，因此對于懷疑外胚層發(fā)育不良的患兒，需要注意家族史并觀察其對痛覺的反應(yīng)。此外，259例中肢體骨折或關(guān)節(jié)脫位178例(68.7%)，部分合并夏科關(guān)節(jié)和脊柱病。既往多認(rèn)為CIPA患兒骨折是由于缺乏痛覺致保護(hù)反應(yīng)喪失，但隨著相關(guān)報(bào)道增多，發(fā)現(xiàn)部分患者在無強(qiáng)外力作用下也會反復(fù)發(fā)生骨折、關(guān)節(jié)脫位，推測NGF-TRKA信號通路的功能異常使NGF在磷酸化、攝取維生素D3、血管分化等骨折愈合過程中無法發(fā)揮正常生理作用，造成骨骼關(guān)節(jié)系統(tǒng)發(fā)育異常[8]。259例中不同程度的智力異常、精神殘疾或生長發(fā)育遲緩165例(63.7%)，考慮與突變破壞NTRK1蛋白特定結(jié)構(gòu)域相關(guān)，位于NTRK1蛋白外周的突變不會影響重要的功能域，往往導(dǎo)致較輕的癥狀；涉及蛋白中關(guān)鍵氨基酸的突變?nèi)菀讓?dǎo)致智力殘疾等嚴(yán)重癥狀[9]。

目前沒有基因相關(guān)方法可治療CIPA，使用羊膜穿刺術(shù)進(jìn)行產(chǎn)前基因篩查，結(jié)果異常者及時(shí)中止妊娠是預(yù)防CIPA的唯一選擇[10]。如臨床上出現(xiàn)不明原因反復(fù)非感染性發(fā)熱，予退熱藥物后不發(fā)汗，痛覺不敏感，家族中有類似病史者或父母為近親結(jié)婚，應(yīng)高度懷疑本病，需進(jìn)一步完善皮膚活檢(陽性表現(xiàn)為周圍神經(jīng)無髓鞘及髓鞘纖維缺如，皮膚及汗腺組織結(jié)構(gòu)無異常)；碘-淀粉發(fā)汗試驗(yàn)、組胺試驗(yàn)、肌電圖等檢查也可輔助診斷[9]?；驒z測為確診CIPA的金標(biāo)準(zhǔn)。CIPA患者常反復(fù)骨折，骨折可預(yù)防但治療難，手術(shù)治療常導(dǎo)致感染和骨不連續(xù)等不良反應(yīng)，最終出現(xiàn)大量關(guān)節(jié)積液及夏科關(guān)節(jié)。多學(xué)科的保守治療及密切隨訪對于避免臨床未識別的感染、畸形和不完全愈合很重要[11]。監(jiān)護(hù)人應(yīng)嚴(yán)密觀察患者，防止其自殘及骨折，避免其暴露于高溫環(huán)境，監(jiān)護(hù)人隨身攜帶冰袋、噴霧壺等對預(yù)防患者發(fā)熱是必要的。研究表明，腸道微生物系統(tǒng)在CIPA的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用，CIPA患者丙酸桿菌與韋榮球菌水平較低，改善腸道微生物系統(tǒng)的治療策略可能使癥狀緩解[12]。

本例患兒冬季出生，起初發(fā)熱癥狀不明顯，隨著夏季溫度升高后反復(fù)發(fā)熱并發(fā)生感染，常規(guī)抗感染治療效果欠佳且易反復(fù)。早期因無汗、頭發(fā)稀少、牙齒發(fā)育不良被診斷為外胚層發(fā)育不良，后發(fā)現(xiàn)患兒對痛覺不敏感懷疑CIPA，基因檢測發(fā)現(xiàn)NTRK1基因突變而確診。該患兒語言功能發(fā)育較同齡兒稍遲緩，但目前言語流利，智力發(fā)育正常；自幼對疼痛不敏感，常咬傷唇、舌、手指，反復(fù)發(fā)生口腔潰瘍及肢體末端破潰感染；常因跌倒撞擊或受到輕微外力后發(fā)生骨折及關(guān)節(jié)脫位，左膝因反復(fù)創(chuàng)傷、感染形成夏科關(guān)節(jié)，嚴(yán)重影響日常生活，因患兒家屬拒絕行手術(shù)治療，給予間斷下肢支具制動，患兒依從性差，行走及日?；顒泳杷藚f(xié)助完成，學(xué)齡期后無法獨(dú)自上學(xué)。

綜上，CIPA主要表現(xiàn)為無痛、無汗，基因檢測是目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。由于該病發(fā)病率低，臨床醫(yī)師對其認(rèn)識不足，往往不能及時(shí)診斷?；颊叨嘁蛳嚓P(guān)并發(fā)癥就診，且因并發(fā)癥死亡，但是在醫(yī)學(xué)及生活條件下上述情況可盡量避免，關(guān)注并發(fā)癥、加強(qiáng)防護(hù)可提高患者生存率。