馮石芳，洪鈺龍，陳國良，馬稼軒，劉正峰，潘 毅，蔡宏懿△

（1.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，包括鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）、腺癌、大細(xì)胞癌，非小細(xì)胞肺癌是肺癌中最常見的組織學(xué)類型[1-2]。目前對非小細(xì)胞肺癌的治療以放療和化療為主，但毒副作用明顯[3]。中醫(yī)藥對非小細(xì)胞肺癌患者有改善不良反應(yīng)、提高化療療效和依從性、提高遠(yuǎn)期療效和改善生活質(zhì)量等作用[4]。研究表明中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗研究存在結(jié)局醫(yī)藥指標(biāo)報告名稱不統(tǒng)一，不規(guī)范，指標(biāo)使用差異大等問題[5]。核心指標(biāo)集是特定臨床研究領(lǐng)域應(yīng)當(dāng)報告的最小集合，可以用來解決以上問題[6]。本研究旨在通過收集研究中所采用的結(jié)局指標(biāo)并對結(jié)局指標(biāo)使用現(xiàn)狀進(jìn)行分析，為建立核心指標(biāo)集奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入所有中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)對照試驗（RCT）的期刊文章，發(fā)表時間為2014年1月1日—2019年12月31日。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①合并其他疾??；②干預(yù)措施為針灸、推拿、穴位貼敷等或者非中醫(yī)藥療法；③地方資料匯編摘要、會議摘要、消息、資訊和新聞報道。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

通過計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（Sino Med）、Pubmed、Cochrane Library、Emabse和Web of Science7個數(shù)據(jù)庫，以2014年1月1日—2019年12月31日發(fā)表的研究為樣本，檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索。英文檢索詞包括：Lung cancer、Non-small cell lung cancer、NSCLC、TCM、traditional Chinese medicine、Clinicaltrials、RCT、randomizedcontrolled trial。

中文檢索詞包括：肺癌、非小細(xì)胞肺癌、中醫(yī)、中藥、臨床試驗、隨機(jī)對照試驗。為避免漏檢，未對干預(yù)措施進(jìn)行限定。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨立閱讀文獻(xiàn)題目與摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并交叉核對。如遇分歧，與第3名研究者進(jìn)行討論解決。提取納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)，并錄入Excel表格。

1.4 可視化

使用R語言繪制年份和7類結(jié)局指標(biāo)的折線圖，使用VOS viewer軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索，得到相關(guān)文獻(xiàn)2 689篇。在閱讀題目和摘要的基礎(chǔ)上，按照排除標(biāo)準(zhǔn)排除2 459篇，最終獲得230篇中文文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征

（1）發(fā)表年份：在最終獲得的230篇RCT中，1篇發(fā)表于2014年，30篇發(fā)表于2015年，49篇發(fā)表于2016年，47篇發(fā)表于2017年，60篇發(fā)表于2018年，43篇發(fā)表于2019年。

（2）隨機(jī)方法：隨機(jī)數(shù)字表法使用最多，有183篇（79.57%），有27篇（11.74%），文獻(xiàn)未說明使用的隨機(jī)方法。其他隨機(jī)方法包括：抽簽法9篇（3.91%）、信封法5篇（2.17%）、入院順序完全隨機(jī)法3篇（1.30%）、電腦隨機(jī)分組1篇（0.43%）、隨機(jī)單盲法1篇（0.43%）、住院號奇偶數(shù)法1篇（0.43%）。

（3）對照措施：對照措施為化療的有167個研究，支持對癥的有15個研究，靶向治療的有15個研究，單用安慰劑的有6個研究，常規(guī)治療的有6個研究，單用放療的有5個研究，不治療的有1個研究，放療聯(lián)合化療的有3個研究，化療聯(lián)合注射液的有1個研究，單用膠囊的有1個研究，單用片劑的有1個研究，僅隨訪的有3個研究，單用湯劑的有4個研究，單用注射液的有2個研究。

2.3 結(jié)局指標(biāo)域

本次納入的230個RCT均報告了結(jié)局指標(biāo)。納入RCT共使用208個結(jié)局指標(biāo)，其中治療總有效率（RR）出現(xiàn)次數(shù)最多，為162次，血清可溶性共刺激分子4（SCTLA-4水平）、精氨酸加壓素養(yǎng)（ARGI）活性和視覺模擬評分法（VAS）疼痛評分等85個結(jié)局指標(biāo)出現(xiàn)了1次。將出現(xiàn)頻次≥9次的50個結(jié)局指標(biāo)歸為9個指標(biāo)域大類，分別為：臨床療效、生活質(zhì)量、安全性事件、免疫學(xué)指標(biāo)、中醫(yī)癥狀/證候、生化指標(biāo)、生存時間和生存率、理化檢測以及其他指標(biāo)，見表1。

表1 指標(biāo)域

2.4 結(jié)局指標(biāo)出現(xiàn)的頻次

統(tǒng)計使用頻次排前10位的指標(biāo)，見表2。

表2 使用頻次前10的結(jié)局指標(biāo)

2.5 年份和結(jié)局指標(biāo)

選擇臨床療效、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量、免疫學(xué)指標(biāo)、生存率、腫瘤標(biāo)志物和中醫(yī)癥狀7類結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行觀察，各類結(jié)局指標(biāo)的數(shù)目為該類所包含的各個具體結(jié)局指標(biāo)出現(xiàn)頻數(shù)的總和。最終結(jié)果為：2014年共1篇RCT，臨床療效出現(xiàn)了1次，不良反應(yīng)出現(xiàn)了3次，生活質(zhì)量出現(xiàn)了1次，生存率出現(xiàn)了1次，中醫(yī)癥狀出現(xiàn)了1次，腫瘤標(biāo)志物和免疫學(xué)指標(biāo)沒有出現(xiàn)；2015年共30篇RCT，臨床療效出現(xiàn)了33次，不良反應(yīng)出現(xiàn)了64次，生活質(zhì)量出現(xiàn)了30次，生存率出現(xiàn)了22次，中醫(yī)癥狀出現(xiàn)了66次，腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)了3次，免疫學(xué)指標(biāo)出現(xiàn)了36次；2016年共49篇RCT，臨床療效出現(xiàn)了44次，不良反應(yīng)出現(xiàn)了157次，生活質(zhì)量出現(xiàn)了40次，生存率出現(xiàn)了19次，中醫(yī)癥狀出現(xiàn)了67次，腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)了7次，免疫學(xué)指標(biāo)出現(xiàn)了66次；2017年共47篇RCT，臨床療效出現(xiàn)了45次，不良反應(yīng)出現(xiàn)了146次，生活質(zhì)量出現(xiàn)了24次，生存率出現(xiàn)了30次，中醫(yī)癥狀出現(xiàn)了12次，腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)了13次，免疫學(xué)指標(biāo)出現(xiàn)了78次；2018年共60篇RCT，臨床療效出現(xiàn)了62次，不良反應(yīng)出現(xiàn)了186次，生活質(zhì)量出現(xiàn)了39次，生存率出現(xiàn)了18次，中醫(yī)癥狀出現(xiàn)了40次，腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)了38次，免疫學(xué)指標(biāo)出現(xiàn)了134次；2019年共43篇RCT，臨床療效出現(xiàn)了40次，不良反應(yīng)出現(xiàn)了106次，生活質(zhì)量出現(xiàn)了26次，生存率出現(xiàn)了10次，中醫(yī)癥狀出現(xiàn)了64次，腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)了37次，免疫學(xué)指標(biāo)出現(xiàn)了90次。圖1是由7類結(jié)局指標(biāo)繪制的堆積面積圖，同一年份面積越大表明受關(guān)注程度越高。其中，不良反應(yīng)最受關(guān)注，生活質(zhì)量、生存率和腫瘤標(biāo)志物受到的關(guān)注少。2017年之后中醫(yī)癥狀受關(guān)注程度被弱化，腫瘤標(biāo)志物受關(guān)注程度增加。免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)在2015至2018年出現(xiàn)頻次不斷增多。

圖1 年份和結(jié)局指標(biāo)折線圖

2.6 結(jié)局指標(biāo)的聚類分析

利用VOS viewer軟件，對出現(xiàn)頻次前52的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行聚類分析，最終聚為4類（見圖2），聚為一類的結(jié)局指標(biāo)同時出現(xiàn)在同一篇RCT中的頻率高。第1個聚類包含了1年生存率、2年生存率、無進(jìn)展生存期、中位生存時間、總有效率等指標(biāo)，主要關(guān)注了中醫(yī)藥進(jìn)行干預(yù)的非小細(xì)胞肺癌患者的生存情況、生活質(zhì)量和實體瘤臨床療效。第2個聚類包含了咳痰、發(fā)熱、咯血、胸悶氣短、胸痛、自汗盜汗、食欲不振、咳嗽、食欲不振等結(jié)局指標(biāo)，主要關(guān)注與非小細(xì)胞肺癌有關(guān)的中醫(yī)癥狀。第3個聚類包含了中性粒細(xì)胞下降、PLT降低、Hb降低、肝腎功能損害、貧血、WBC降低、惡心嘔吐等結(jié)局指標(biāo)，主要關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生情況。第4個聚類包含了CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、TNF-α、IgA、IgM和IgG等結(jié)局指標(biāo)，主要關(guān)注與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)。

圖2 結(jié)局指標(biāo)聚類分析圖

3 討論

本研究對230篇RCT使用的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了分析，對出現(xiàn)頻次前50（≥9）的指標(biāo)進(jìn)行了指標(biāo)域歸類，篩選出了使用頻次排前10的指標(biāo)，繪制了年份和結(jié)局指標(biāo)堆積面積圖，并利用VOS viewer軟件進(jìn)行使用頻次前50（≥9次）的結(jié)局指標(biāo)聚類分析，聚類分析結(jié)果顯示聚類之間的差異性和內(nèi)部的相似性。從結(jié)局指標(biāo)域和指標(biāo)頻次統(tǒng)計來看，相關(guān)研究主要關(guān)注西醫(yī)指標(biāo)，對中醫(yī)特色指標(biāo)關(guān)注不足，多數(shù)時候中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤時還強(qiáng)調(diào)的是治人，在結(jié)局指標(biāo)的選擇方面也不僅僅局限于實體瘤臨床療效等片面的結(jié)局指標(biāo)[7]；從年份和結(jié)局指標(biāo)堆積面積圖來看，不良反應(yīng)最受關(guān)注，這反映出目前中醫(yī)藥治療腫瘤還是以減輕西醫(yī)治療的不良反應(yīng)為主；從聚類分析結(jié)果來看，關(guān)注免疫分子的研究基本不關(guān)注中醫(yī)癥狀生活質(zhì)量和生存期。

在研究過程中發(fā)現(xiàn)了目前中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌RCT在指標(biāo)選擇上的3個問題：（1）指標(biāo)名稱不規(guī)范，歸類不統(tǒng)一。指標(biāo)名稱不規(guī)范主要體現(xiàn)在相同指標(biāo)表述隨意多樣和不同指標(biāo)表述錯亂兩個方面。相同的指標(biāo)命名隨意多樣，如治療總有效率（RR）表達(dá)名稱有總有效率、客觀有效率、臨床有效率、客觀緩解率、緩解率和近期治療有效率等。不同指標(biāo)表述錯亂，如一些文獻(xiàn)將控制率（DCR）表述為總有效率。相同指標(biāo)也出現(xiàn)在了不同的條目中，如毒副反應(yīng)包括了惡心嘔吐、疼痛和乏力等，而惡心嘔吐、疼痛和乏力也出現(xiàn)在了中醫(yī)癥狀中。（2）連續(xù)性變量轉(zhuǎn)變?yōu)榉诸愖兞繄蟾?。以等級資料的形式報告中醫(yī)癥狀評分，尤其以《中藥新藥指導(dǎo)原則》作為參考的占大部分，依據(jù)評分分為顯著改善、部分改善、無效等等級，最后用改善率來表示。將以評分表述的連續(xù)性變量轉(zhuǎn)化為等級資料，降低了數(shù)據(jù)的再利用價值，不利于對原始數(shù)據(jù)的挖掘。改善率的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，且存在顯著改善率（中醫(yī)癥狀）、改善率（中醫(yī)癥狀）和有效率（中醫(yī)癥狀）使用錯亂的情況。（3）指標(biāo)數(shù)量異質(zhì)性高。主要體現(xiàn)在2個方面：一是單個研究的指標(biāo)數(shù)量異質(zhì)性高，少則1個，多則23個；二是指標(biāo)的使用頻數(shù)差異大，162（70.4%）個RCT使用了總有效率（RR）作為結(jié)局指標(biāo)，而血清sCTLA-4水平、ARGI活性和VAS疼痛評分等85個結(jié)局指標(biāo)僅被使用了1次。

本研究存在一定局限性。首先，本研究只納入了期刊論文，可能產(chǎn)生選擇性偏倚；其次，本研究只納入研究的年份較少，因此樣本代表性有一定的局限，接下來應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充更多年份的研究。

綜上所述，構(gòu)建規(guī)范、統(tǒng)一的核心指標(biāo)集，可以提高中醫(yī)研究的合理性、提高中醫(yī)研究結(jié)果的公認(rèn)度，并且有利于同類中醫(yī)研究的橫向比較，推動中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究的發(fā)展。