王灰飛，周勤梅，王 丹，余永游

(重慶市銅梁區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 400010)

艱難梭菌為人類腸道中的正常菌群之一，是一種厭氧革蘭陽性芽孢桿菌，當患者腸道菌群失調時，艱難梭菌大量繁殖，釋放毒素，從而引起腸道艱難梭菌感染(CDI)。CDI的臨床表現多樣，可為無任何臨床癥狀的艱難梭菌攜帶者，或為輕中度腹瀉樣臨床表現，也可為引起危及生命的中毒性巨結腸、腸穿孔等。對于長期抗菌藥物暴露史、長期使用質子泵抑制劑、抗組胺類藥物及免疫力低下的患者，其CDI的發(fā)生風險較高，特別對于胃腸手術后合并使用廣譜抗菌藥物的患者發(fā)生風險最高[1]。而艱難梭菌為專性厭氧菌，其送檢過程及培養(yǎng)條件要求嚴格，故臨床診斷較為困難，且其一些臨床表現如發(fā)熱、腹痛等癥狀，易于與其他腹瀉性腸炎所混淆，亦被臨床醫(yī)生忽視，從而導致病情加重，延長患者住院時間，加重患者身體及經濟負擔。因此，對于腹瀉控制不佳，采取常規(guī)治療后，臨床癥狀無明顯改善的CDI高風險患者，應警惕CDI。本文通過對臨床藥師參與本院1例直腸惡性腫瘤切除術后出現腹瀉及反復發(fā)熱患者的診斷、治療過程進行分析，以提高臨床工作者對CDI的認識，為該類特征患者的診治提供參考思路。

1 臨床資料

1.1病例介紹 患者，女，57歲，因1周前于外院就診，行腸鏡檢查提示：直腸腫瘤(絨毛狀-管狀腺瘤伴高級別上皮瘤變)，為求進一步治療于2022年3月4日到本院就診。患者入院后完善輔助檢查，予以禁飲禁食，于入院第2天行“腹腔鏡下直腸癌根治術”，圍手術期予以頭孢曲松預防感染，并于術后第1天開啟腸外營養(yǎng)支持治療7 d。術后第5天患者出現發(fā)熱，實驗室檢查示炎癥指標偏高，余無特殊，醫(yī)生評估患者腹腔感染可能性大，先后經驗性予以頭孢唑肟鈉抗感染治療3 d、亞胺培南西司他丁抗感染治療8 d，期間患者仍持續(xù)發(fā)熱，白蛋白偏低，腹部切口恢復良好，無腹痛、咳嗽、咳痰等不適，腹部彩色多普勒超聲無特殊。但患者仍發(fā)熱且出現水樣便腹瀉3 d，口服蒙脫石散止瀉治療3 d，腹瀉無好轉。請求藥劑科會診。

體格檢查：體溫 38.5 ℃，脈搏 80次/分，呼吸頻率20次/分，血壓120/79 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高156 cm，體重68 kg，體重指數27.91 kg/m2。腹壁柔軟，全腹無壓痛、反跳痛，無腹部腫塊。腹部傷口處敷料清潔干燥，未見明顯滲血滲液、感染、脂肪液化等。

輔助檢查：糞便檢查示，膿細胞+/HPC高倍視野，大便隱血陽性；血常規(guī)示，C反應蛋白46.11 mg/L；降鈣素原0.118 0 ng/mL；干生化：總蛋白55.3 g/L，白蛋白 28.7 g/L，前白蛋白 142 mg/L；肝腎功能、CT檢查、血培養(yǎng)、真菌、1,3-B-D葡聚糖試驗+半乳甘露聚糖兩項檢查、靜脈導管培養(yǎng)未見明顯異常。診斷：直腸癌根治術后，發(fā)熱待查：感染性腹瀉？。

1.2診治過程 臨床藥師會診建議：查看病史，床旁查看患者，患者腹部切口恢復良好，無紅腫、流膿，無咳嗽、咳痰、腹痛等其他不適，實驗室檢查示炎癥指標無明顯異常，患者持續(xù)發(fā)熱，現伴腹瀉，常規(guī)止瀉治療無好轉，需排除腸道感染性腹瀉的可能，患者已先后使用頭孢唑肟、亞胺培南西司他丁抗感染治療，故一般常見細菌性腹瀉，如大腸埃希菌、沙門菌屬等可暫排除，考慮患者胃腸道術后住院期間一直存在白蛋白偏低、營養(yǎng)不良，且住院期間一直使用抗菌藥物、質子泵抑制劑，艱難梭菌感染性腹瀉的風險較大，故綜合考慮，建議：1.停用亞胺培南西司他丁、奧美拉唑，并加強營養(yǎng)補充；2.大便送艱難梭菌培養(yǎng)，并可經驗性地給予甲硝唑500 mg，口服，每隔8 h 1次抗艱難梭菌治療；3.加用地衣芽孢桿菌活菌膠囊0.5 g，口服，每天3次，調理腸道菌群。

醫(yī)師采納臨床藥師會診建議，給予口服甲硝唑3 d后，患者體溫恢復正常，腹瀉好轉。大便培養(yǎng)示，艱難梭菌谷氨酸脫氫酶抗原陽性，繼續(xù)當前治療方案。2 d后，患者因個人原因要求出院，結合其腹部切口恢復良好，近2天未有發(fā)熱，病情穩(wěn)定，予以出院，并再次請臨床藥師進行會診，制定出院后治療方案。臨床藥師建議可繼續(xù)口服5 d甲硝唑500 mg，每隔8 h 1次，醫(yī)師予以采納。同時臨床藥師對患者及家屬開展艱難梭菌防控知識的宣教，囑患者做好自我隔離措施及注意個人衛(wèi)生管理?；颊叱鲈? d后，臨床藥師電話隨訪患者，患者訴出院后遵醫(yī)囑服藥，現腹瀉癥狀消失，無其他異常情況發(fā)生?；颊咦≡浩陂g主要治療藥物見表1。

表1 患者住院期間主要治療藥物

2 討 論

2.1患者住院期間使用抗菌藥物與患CDI的相關性 研究表明，抗菌藥物在CDI的發(fā)展中起著重要作用，其通過破壞腸道中的正常微生物群而有利于艱難梭菌的增殖和定植，尤其是對所給抗菌藥物耐藥的菌株[2]。盡管一些CDI病例與既往抗菌藥物暴露無關，但抗菌藥物仍然是發(fā)生CDI的主要風險因素，通常發(fā)生在感染前2～3個月[3]。每種抗菌藥物都與CDI的發(fā)生有關，但有些抗菌藥物比其他抗菌藥物具有更高的風險，如克林霉素，二、三代頭孢菌素，氟喹諾酮類[4-5]，碳青霉烯類[6]?；颊咴谠\斷為CDI之前的治療過程中，治療性應用了2種抗菌藥物，見表1，總療程為10 d，所用抗菌藥物頭孢唑肟為三代頭孢菌素，亞胺培南西司他丁鈉為碳青霉烯類，均為引起CDI高風險的抗菌藥物，故患者有發(fā)生抗菌藥物相關性CDI的高風險。

2.2患者住院期間使用質子泵抑制劑與患CDI的相關性 Dr Dial及其同事研究了服用抗酸分泌劑患者發(fā)生CDI的風險，該團隊通過對1994-2004年英國全科醫(yī)學研究數據庫(GPRD)中的艱難梭菌病例進行對照研究，研究表明當前使用質子泵抑制劑的艱難梭菌相關疾病校正率比為2.9[95%置信區(qū)間(95%CI)2.4～3.4]，使用H2受體拮抗劑的校正率比為2.0(95%CI1.6～2.7)，使用非甾體抗炎藥的校正率比為1.3(95%CI1.2～1.5)。從而得出使用抑酸治療，尤其是質子泵抑制劑，與CDI風險的增加相關，其機制考慮可能與胃酸抑制程度有關[7]。艱難梭菌的主要傳播方式是通過耐酸孢子，如果艱難梭菌向營養(yǎng)期的轉化是孢子在胃中進行，則胃pH水平升高可能促進其存活?；颊咴谡麄€治療過程中，使用質子泵抑制劑——奧美拉唑用于預防應激性潰瘍14 d，療程較長，因此有發(fā)生質子泵抑制劑相關性CDI的高風險。

2.3其他可能導致患者患CDI的危險因素 根據《中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識2017》[1]，對于長期使用廣譜抗菌藥物、質子泵抑制劑、抗組胺劑、免疫力低下、需行胃腸手術、營養(yǎng)不良的患者，容易發(fā)生CDI，尤以胃腸手術后合并使用廣譜抗菌藥物的患者發(fā)生風險最高[1]?；颊咴谡麄€治療過程中，入院第2天行腹腔鏡下直腸癌根治術，術后腸外營養(yǎng)支持治療7 d，患者病程中白蛋白持續(xù)偏低。故患者營養(yǎng)不良、行胃腸手術及使用抗菌藥物、質子泵抑制劑藥物均增加了CDI的風險。

綜上所述，患者有發(fā)生CDI的高風險，當患者實驗室檢查示相關感染指標無明顯異常，排除其他感染源，已長期使用廣譜抗菌藥物后仍出現發(fā)熱、腹瀉時需考慮CDI。因此在患者出現腹瀉合并原因不明的發(fā)熱，并伴CDI高風險時，需及時進行CDI相關實驗室檢查，并可經驗性予以藥物治療，避免產生嚴重的不良后果。

2.4對于腸道CDI的治療藥物——萬古霉素與甲硝唑的選擇 根據《中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識2017》[1](以下簡稱共識)，對于CDI的治療原則是盡可能停止正在使用的抗菌藥物，其次，口服有效治療藥物，并根據患者感染的嚴重程度給予不同的治療方案。該例患者有腹瀉、發(fā)熱腸炎性癥狀，但無嚴重感染的表現，即白細胞高于15×109L-1、內鏡發(fā)現偽膜、血肌酐較基線升高大于50%，故初始預判為輕-中度CDI。根據共識推薦，可給予甲硝唑500 mg，口服，每隔8 h 1次，療程為10～14 d。但在美國傳染病學會發(fā)布的《成人和兒童艱難梭菌臨床實踐指南2017》(以下簡稱指南)中指出，對于CDI的初始治療，口服萬古霉素優(yōu)于甲硝唑[8]，其結論源于通過篩選2000年之前對萬古霉素與甲硝唑用于CDI治療病例的隨機、對照試驗研究，該研究表明，萬古霉素相較于甲硝唑，在用于治療CDI時，其臨床治愈率[9]及應答率均優(yōu)于甲硝唑，而在治療結束后21～30 d時CDI復發(fā)率低于甲硝唑[10]。且萬古霉素口服不吸收，無腎毒性，安全性較好，甲硝唑口服胃腸道反應較為明顯，并且由于神經毒性的病例報告，限制了其在臨床的使用。指南中關于CDI的治療療程，幾乎所有的隨機試驗都顯示，10 d的治療療程足以消除大多數患者的臨床癥狀。因此指南推薦對于輕-中度CDI，首選萬古霉素125 mg，口服，每隔6 h 1次，連續(xù)10 d，在萬古霉素不可用的情況下，可選擇甲硝唑500 mg，口服，每隔8 h 1次，連續(xù)10 d。在另一項關于萬古霉素與甲硝唑在CDI治療中療效差異的meta分析中，得出甲硝唑對于CDI的總體治愈率在數值上低于萬古霉素組，但對于輕度CDI患者，未發(fā)現萬古霉素與甲硝唑在療效上存在明顯差異[11]。

綜合以上研究，并考慮甲硝唑經濟性優(yōu)于萬古霉素，其使用及保存亦更為方便，結合患者初始考慮為輕-中度CDI，臨床藥師建議停用亞胺培南西司他丁及奧美拉唑，給予甲硝唑500 mg，口服，每隔8 h 1次抗感染治療，可連續(xù)治療10 d，醫(yī)師采納。

2.5益生菌在腸道CDI治療中的必要性 艱難梭菌感染性腹瀉亦是腸道菌群失調的表現，因此在使用抗菌藥物殺滅產艱難梭菌毒素的同時，需恢復腸道正常菌群[12]。HEMPEL等[13]2012年的meta分析，共有82項隨機雙盲對照試驗納入研究，分析了益生菌[乳桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、鏈球菌、腸球菌和(或)芽孢桿菌]在預防或治療抗菌藥物相關性腹瀉(ADD)中的應用。研究表明，益生菌與ADD的減少有關，并且益生菌對艱難梭菌有拮抗作用，拮抗機制主要包括營養(yǎng)競爭(氨基酸的消耗等)、代謝產物拮抗、減少毒素產量等。因此，對腸道正常菌群有調節(jié)和平衡作用的微生態(tài)制劑可以被用在艱難梭菌相關性腹瀉的預防和治療方面。臨床藥師建議可加用益生菌調理患者腸道菌群，改善腹瀉的癥狀。醫(yī)師采納，加用地衣芽孢桿菌活菌膠囊0.5 g，口服，每天3次，參考其藥品說明書，用法用量合理。

近年來，CDI在臨床的發(fā)生率越來越高，但由于其臨床癥狀無明顯特異性，往往易與其他疾病混淆，且其送檢、培養(yǎng)條件要求嚴格，臨床診斷有一定的難度，因此易被臨床醫(yī)師忽視，從而延長患者的住院時間。臨床藥師需嚴格掌握CDI的流行病學、危險因素、治療過程，結合患者的自身情況(年齡、基礎疾病、營養(yǎng)狀況等)和用藥情況進行分析，協(xié)助醫(yī)師及時制定或調整合理的用藥方案，以縮短患者治療病程及住院時間。