金紅利 綜述，趙秀梅 審校

(重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，重慶 400050)

鹽酸納布啡用于治療疼痛已有50余年的歷史，其特殊的藥理學(xué)性質(zhì)使其在疼痛管理方面具有一定的優(yōu)勢，1965年由美國杜邦公司合成，于1971 年首次應(yīng)用于臨床,為κ受體激動劑/μ受體部分拮抗型鎮(zhèn)痛藥，對δ受體的作用較微弱[1]。以質(zhì)量單位計，鹽酸納布啡的鎮(zhèn)痛效果與嗎啡基本相當(dāng)，可用于預(yù)防和治療圍手術(shù)期疼痛，但納布啡在某些不良反應(yīng)方面，尤其是與瘙癢、呼吸抑制有關(guān)的不良反應(yīng)方面，安全性優(yōu)于嗎啡[2-3]。近年來的臨床研究顯示，納布啡除了鎮(zhèn)痛方面的作用外，還可減輕圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，有利于患者圍手術(shù)期的康復(fù)[4]?，F(xiàn)納布啡的圍手術(shù)期應(yīng)用范圍越來越廣泛，在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。本文就鹽酸納布啡在圍手術(shù)期的應(yīng)用研究進展進行綜述。

1 鹽酸納布啡在手術(shù)中的應(yīng)用

1.1鹽酸納布啡在骨科手術(shù)中的應(yīng)用 疼痛是術(shù)后的主要并發(fā)癥之一，良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)能有效地優(yōu)化圍手術(shù)期管理，實現(xiàn)患者的快速康復(fù)[5]。超前鎮(zhèn)痛是在傷害性刺激傳入中樞前，預(yù)先采取有效的鎮(zhèn)痛方式來阻斷這種信號的傳遞，起到減輕術(shù)中和術(shù)后疼痛的作用[6]。已有研究明確了納布啡在超前鎮(zhèn)痛方面的安全性與有效性。在骨科人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中探究發(fā)現(xiàn)，采用鹽酸納布啡超前鎮(zhèn)痛，即在全身麻醉誘導(dǎo)前，靜脈注射0.2 mg/kg的鹽酸納布啡可以獲得更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，且血流動力學(xué)更穩(wěn)定，皮膚瘙癢、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率更低[7-8]。多項研究發(fā)現(xiàn)，在采用神經(jīng)阻滯麻醉或靜脈內(nèi)局部麻醉的骨科手術(shù)中，將納布啡作為佐劑加入局部麻醉藥中，能夠有效地縮短感覺及運動神經(jīng)阻滯的起效時間，減輕止血帶膨脹所帶來的疼痛，延長術(shù)區(qū)的感覺及運動阻滯持續(xù)時間,以及延緩首次使用止痛藥物的時間，并減少鎮(zhèn)痛藥物的使用總量而無毒副作用[9-11]。在術(shù)后鎮(zhèn)痛領(lǐng)域方面，患者自控靜脈鎮(zhèn)痛泵是最為常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法[12]。曹哲[13]研究證實，納布啡在腰椎手術(shù)患者的靜脈自控鎮(zhèn)痛中，鎮(zhèn)痛效果與舒芬太尼無統(tǒng)計學(xué)差異，鎮(zhèn)痛效果顯著，且惡心、瘙癢、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率更低。對于下肢的手術(shù)，硬膜外鎮(zhèn)痛是一種很好的鎮(zhèn)痛方式，硬膜外聯(lián)合注射低劑量局部麻醉藥和阿片類藥物，為術(shù)后疼痛的管理提供了新的維度。CHATRATH等[14]在椎管內(nèi)麻醉下進行擇期下肢骨科手術(shù)的患者，采用8 mL 0.25%的布比卡因復(fù)合2 mL納布啡(10 mg)硬膜外鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，較對照組鞘內(nèi)注射納布啡術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更好，惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率較低，患者滿意度評分更高。

1.2鹽酸納布啡在婦產(chǎn)科手術(shù)中的應(yīng)用 納布啡已被廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科各類手術(shù)及術(shù)后鎮(zhèn)痛中，如婦科腹腔鏡手術(shù)、婦科開腹手術(shù)、剖宮產(chǎn)手術(shù)等，其不僅具有良好的鎮(zhèn)痛效果，與其他阿片類藥物相比，還具有不良反應(yīng)少的優(yōu)點，可以安全地用于婦產(chǎn)科手術(shù)患者[15]。鹽酸納布啡藥品說明書中提到，其與同等劑量的嗎啡產(chǎn)生相同程度的呼吸抑制作用，但其呼吸抑制作用具有“天花板”效應(yīng)，且其具有部分μ受體拮抗作用，在與μ激動型鎮(zhèn)痛藥(如嗎啡、芬太尼)同用時，可部分逆轉(zhuǎn)或阻斷由這些阿片類藥物誘導(dǎo)的呼吸抑制。劉菊等[16]在100 例婦科腹腔鏡手術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)畢給予0.2 mg/kg的納布啡，可減輕婦科腹腔鏡手術(shù)患者全身麻醉蘇醒期舒芬太尼所引起的呼吸抑制，并明顯緩解術(shù)后內(nèi)臟疼痛，有利于術(shù)后早期拔管。王敦亮等[17]臨床研究顯示，2.0 mg/kg的鹽酸納布啡對剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的效果顯著，且產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁發(fā)生率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可給患者帶來更好的圍手術(shù)期結(jié)果。JACQZ-AIGRAIN等[18]觀察了應(yīng)用納布啡鎮(zhèn)痛后產(chǎn)婦乳汁中的納布啡濃度，嬰兒每日可能攝入的納布啡量約為母親的(0.59±0.27)%，證明只有少量藥物經(jīng)母乳排泄，因此研究者認(rèn)為納布啡可以安全地用于哺乳期產(chǎn)婦中。此外，國內(nèi)外研究顯示，納布啡同曲馬多一樣，在鎮(zhèn)痛的同時可安全有效地用于治療產(chǎn)婦的寒戰(zhàn)發(fā)生，且惡心、嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率較曲馬多更低，能較好地提高患者圍手術(shù)期滿意度[19-20]。1例個案報道中提到，單劑量靜脈注射納布啡能夠迅速緩解產(chǎn)婦鞘內(nèi)注射嗎啡引起的體溫過低，因此，納布啡也是治療嗎啡誘導(dǎo)的神經(jīng)軸性低溫癥的一個有吸引力的新選擇[21]。

1.3鹽酸納布啡在普外科手術(shù)中的應(yīng)用 阿片類藥物作為鎮(zhèn)痛的首選，主要通過作用于阿片受體μ和κ產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[22]。舒芬太尼通過激動μ阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，主要作用于切口痛，對內(nèi)臟痛的效果欠佳；納布啡則是通過激動κ受體、部分拮抗μ受體來實現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，使之既能改善軀體疼痛，又可改善內(nèi)臟痛，與NARVER等[23]的小鼠動物實驗結(jié)果相一致。臨床隨機雙盲實驗也證實，在全身麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈注射0.2 mg/kg的納布啡進行超前鎮(zhèn)痛，可安全有效地減少腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后的內(nèi)臟疼痛，且能夠減輕術(shù)后瑞芬太尼引起的痛覺過敏現(xiàn)象[24-25]。嚴(yán)重的手術(shù)創(chuàng)傷及應(yīng)激反應(yīng)會導(dǎo)致患者術(shù)后免疫功能抑制、并發(fā)癥增多等，而良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛能減輕術(shù)后患者的免疫抑制，加速患者的快速康復(fù)[26]。萬濤等[27]在肝切除術(shù)中，復(fù)合應(yīng)用納布啡和舒芬太尼，用于肝切除患者的術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛，充分發(fā)揮藥物間的相互作用，使二者相得益彰，通過加強鎮(zhèn)痛來調(diào)節(jié)免疫因子T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及補體C3、C4的濃度，進而減輕手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的免疫抑制，加速患者圍手術(shù)期的快速康復(fù)。

1.4鹽酸納布啡在胸外科手術(shù)中的應(yīng)用 在生理狀態(tài)下，機體內(nèi)促炎性因子和抗炎性因子處于平衡狀態(tài)，手術(shù)創(chuàng)傷或麻醉刺激可打破這種平衡，激活全身炎癥反應(yīng)，繼而引起炎癥相關(guān)性疼痛，甚至一些慢性損害[28-29]，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)是炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵炎癥因子，而IL-10是重要的抗炎性因子之一，可抑制TNF-α和IL-6的合成與釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)[30]。研究發(fā)現(xiàn)，在開胸和胸腔鏡肺葉切除手術(shù)中，于麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射納布啡20 mg進行超前鎮(zhèn)痛，可使納布啡實驗組TNF-α、IL-6 血清濃度及視覺模擬疼痛評分(VAS評分)低于生理鹽水對照組，而IL-10血清濃度高于對照組，說明納布啡用于胸外科手術(shù)進行超前鎮(zhèn)痛，可有效減輕患者術(shù)后疼痛的發(fā)生，并較好地控制手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉刺激等傷害性因素引起的中樞敏化，抑制圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)[31-33]。炎癥因子不但引起疼痛發(fā)生，同時還可損傷神經(jīng)突觸，干擾神經(jīng)活動，進而引起圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙[34]。有學(xué)者的臨床研究顯示，胸腔鏡手術(shù)患者在麻醉誘導(dǎo)前應(yīng)用納布啡進行預(yù)處理，不僅能抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，還能降低圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生率，降低圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率[35-36]。

1.5鹽酸納布啡在泌尿外科手術(shù)中的應(yīng)用 在泌尿外科手術(shù)中，周建敏等[37]在術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛泵中加入100 mg納布啡用于后腹膜鏡下腎囊腫去頂術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛中，結(jié)果與加入100 μg舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，但納布啡組消化道不良反應(yīng)(惡心、嘔吐)者更少，患者總體滿意度更高，可能與納布啡降低不良反應(yīng)、適度鎮(zhèn)靜，從而降低患者緊張情緒有關(guān)。泌尿外科手術(shù)后通常需要留置導(dǎo)尿管，但是同時又會給患者帶來相應(yīng)的導(dǎo)尿管相關(guān)膀胱刺激征(CRBD)，嚴(yán)重的刺激癥狀可導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥，如出血、心律失常等的增加，從而加劇術(shù)后疼痛，延長住院時間。PRAJAPATI等[38]前瞻性地研究了布比卡因單獨和聯(lián)合芬太尼、納布啡用于骶管阻滯，對經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)后導(dǎo)尿管相關(guān)膀胱刺激征的影響。該研究于手術(shù)結(jié)束時，在超聲引導(dǎo)下對患者進行骶管阻滯，分別采用單獨的0.125%布比卡因、0.125%布比卡因聯(lián)合1 μg/kg芬太尼、0.125%布比卡因聯(lián)合0.2 mg/kg納布啡。研究結(jié)果顯示，在術(shù)后前4 h內(nèi)，芬太尼組和納布啡組的CRBD評分顯著低于單獨應(yīng)用布比卡因組，且納布啡組鎮(zhèn)痛時間[(475±47)min]與芬太尼組[(320±68)min]較單獨布比卡因組[(104±40)min]顯著延長。結(jié)果提示，納布啡作為佐劑用于骶管阻滯可降低CRBD的嚴(yán)重程度，并延長骶管阻滯的鎮(zhèn)痛時間，有利于提高患者的舒適感和加快其圍手術(shù)期的康復(fù)。

1.6鹽酸納布啡在口腔科手術(shù)中的應(yīng)用 納布啡在圍手術(shù)期的應(yīng)用廣泛，除了應(yīng)用于上述手術(shù)中，還可應(yīng)用于口腔手術(shù)中，但報道數(shù)量相對較少。朱昊臻等[39]也是于麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈注射納布啡進行超前鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，納布啡可強化老年口腔頜面部腫瘤手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛藥物的追加劑量，降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。XI等[4]研究也證實，納布啡在頜面手術(shù)后可提供更好的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜，并提示納布啡似乎也能通過減少炎癥和氧化應(yīng)激來提供優(yōu)越的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

2 鹽酸納布啡在兒科中的應(yīng)用

3 鹽酸納布啡在無痛門診中的應(yīng)用

無痛門診的核心理念是患者能夠獲得良好的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛、平穩(wěn)的術(shù)中麻醉、極短的術(shù)后蘇醒及快速的術(shù)后康復(fù)，納布啡突出的藥理學(xué)特性使其具備上述條件[44]。CHEN等[45]的前瞻性研究評估了納布啡在門診無痛人工流產(chǎn)術(shù)期間抑制體動的95%有效劑量(0.128 mg/kg)及其與等價舒芬太尼(0.128 μg/kg)比較的臨床療效。結(jié)果顯示，納布啡和等價舒芬太尼在門診人工流產(chǎn)術(shù)中和術(shù)后均有良好的鎮(zhèn)痛效果，但是，納布啡組術(shù)后頭暈的發(fā)生率低于舒芬太尼組，蘇醒時間和出院時間也明顯短于舒芬太尼組。因此，納布啡用于門診人工流產(chǎn)術(shù)的臨床效果優(yōu)于舒芬太尼，與FANG等[46]的研究結(jié)果相一致。納布啡的κ受體激動效應(yīng)使納布啡在鎮(zhèn)痛的同時，也具有一定程度的鎮(zhèn)靜作用[47]。張曉琴等[48]研究也證實，在門診人工流產(chǎn)術(shù)中，納布啡復(fù)合丙泊酚靜脈麻醉，能有效抑制體動反應(yīng)及術(shù)后宮縮痛,并減少丙泊酚的用藥量。在無痛胃鏡檢查中，LI等[49]研究顯示，納布啡聯(lián)合丙泊酚用于無痛胃鏡檢查的95%有效劑量為0.162 mg/kg，并且納布啡聯(lián)合丙泊酚用于無痛胃鏡檢查可有效降低患者咳嗽、干嘔、吞咽、肢體運動的發(fā)生率，提高胃鏡檢查的成功率。因此，在傳統(tǒng)無痛胃鏡檢查用藥中加入一定劑量的納布啡，可使無痛胃鏡檢查更加安全高效。在無痛結(jié)腸鏡檢查中，有研究顯示，與舒芬太尼相比，納布啡同丙泊酚復(fù)合用于無痛腸鏡檢查發(fā)生更少的呼吸窘迫，極大地降低了呼吸暫停的發(fā)生率，更適合于伴有呼吸道疾病的門診患者[50]。甚至有研究證實，0.3 mg/kg的納布啡復(fù)合丙泊酚聯(lián)合給藥，可安全有效地用于小兒無痛結(jié)腸鏡檢查[51]。另外，別小敏等[52]研究發(fā)現(xiàn)，10～20 mg的低劑量鹽酸納布啡復(fù)合丙泊酚用于無痛纖維支氣管鏡檢查，對血流動力學(xué)影響較小，同時可有效抑制操作過程中的嗆咳反射，相比于單純使用丙泊酚，未增加呼吸抑制的發(fā)生率，且患者術(shù)后蘇醒較快。

4 鹽酸納布啡在分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中加入小劑量的阿片類藥物，可增強鎮(zhèn)痛效果，減少所需的局部麻醉藥劑量，并減少運動阻滯。分娩鎮(zhèn)痛專家共識推薦，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛使用0.062 5%～0.150 0%羅哌卡因加舒芬太尼0.4～0.6 μg/mL的配伍用藥[53]。吳慧紅等[54]研究發(fā)現(xiàn)，0.2 mg/mL納布啡復(fù)合0.1%羅哌卡因與0.5 μg/mL舒芬太尼復(fù)合0.1%羅哌卡因用于分娩鎮(zhèn)痛，能夠取得相似的臨床效果，且納布啡組瘙癢發(fā)生率更低，對新生兒臍動脈血的血氣分析、乳酸值、Apgar評分無影響，說明納布啡聯(lián)合羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛較少影響母嬰安全，不良反應(yīng)發(fā)生率低，能夠安全有效地用于臨床。

5 小 結(jié)

納布啡作為一種激動-拮抗混合型阿片類鎮(zhèn)痛藥，在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時又具有一定的鎮(zhèn)靜作用，加之其獨特的藥理學(xué)特性，使其瘙癢、惡心、嘔吐，甚至呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，使用安全范圍更廣，可以廣泛應(yīng)用于臨床各大手術(shù)、無痛門診、分娩鎮(zhèn)痛等多個領(lǐng)域。同時，納布啡與其他阿片類藥物協(xié)同使用，既可有效地提高鎮(zhèn)痛效果，又可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，甚至降低炎癥反應(yīng)、免疫抑制等的發(fā)生，有利于患者圍手術(shù)期的快速康復(fù)，在圍手術(shù)期具有廣闊的應(yīng)用前景，但其作用機制及臨床各方面應(yīng)用的有效性仍需進一步研究。