劉航序 孫成龍 馮在榜 靳鈺

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumnia，CAP)是一種累及肺泡的急性肺部感染，在全球范圍內(nèi)每年可導(dǎo)致超400萬病人死亡[1]。近年來CAP發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅人類健康。心血管事件(cardiovascular events，CVE)在CAP病人中較為常見，30%的CAP住院病人可能出現(xiàn)CVE，CVE的發(fā)生與CAP病人死亡率增加有關(guān)[2]。利用生物標(biāo)志物識(shí)別早期CVE高風(fēng)險(xiǎn)的CAP病人，可能有助于優(yōu)化個(gè)性化治療方案，從而改善預(yù)后。可溶性血紅蛋白清道夫受體163蛋白(soluble haemoglobin scavenger receptor，sCD163)可特異性識(shí)別血紅蛋白，參與調(diào)控促炎及抗炎因子的表達(dá)[3]。有研究證明，sCD163在動(dòng)脈粥樣硬化病人中表達(dá)增加，且能夠作為診斷動(dòng)脈粥樣硬化的臨床指標(biāo)[4]。sCD163可與腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑(tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis, TWEAK)特異性結(jié)合，在機(jī)體中發(fā)揮抗炎作用。TWEAK具有多種生物學(xué)功能，可誘導(dǎo)血管生成、促使炎性因子釋放、刺激細(xì)胞生長，在心血管疾病中扮演重要角色[5]?？扇苄阅[瘤壞死因子樣凋亡弱誘導(dǎo)因子(sTWEAK)是TWEAK的可溶形式，sTWEAK 水平可作為慢性腎功能衰竭、非缺血性心力衰竭和慢性穩(wěn)定型心力衰竭病人死亡率和預(yù)后的標(biāo)志物[6]。本研究通過檢測老年CAP病人血清sCD163/sTWEAK的變化，分析血清sCD163/sTWEAK與CVE的關(guān)系，以期為預(yù)測老年CAP病人發(fā)生CVE提供幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年5月至2021年10月本院收治住院的CAP病人154例為研究對(duì)象，年齡60～84歲，平均(70.01±7.84)歲，其中男90例，女64例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)臨床資料完整；(3)病人或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院48 h后發(fā)生的肺炎；(2)免疫抑制者；(3)肺感染性因素導(dǎo)致的類似肺炎的影像學(xué)改變、體征或臨床癥狀，如肺癌、肺間質(zhì)病、肺結(jié)核、肺不張、肺水腫等；(4)合并哮喘或慢性阻塞性肺疾病者。

1.2 臨床資料收集 通過電子病例系統(tǒng)收集所有研究對(duì)象的一般資料，包括年齡、性別、入院當(dāng)天肺炎嚴(yán)重性指數(shù)(pneumonia severity index，PSI)、CURB-65評(píng)分、基礎(chǔ)疾病(如高血壓、糖尿病、冠心病等)、血壓、體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、動(dòng)脈血氧飽和度、是否存在多肺葉病變、是否存在酸中毒等。

PSI評(píng)分[8]：共分5級(jí)，Ⅰ級(jí)無需評(píng)分，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)分別為≤70分、71～90分、91～130分和>130分。PSI評(píng)分越高，病情越嚴(yán)重。

CURB-65評(píng)分[9]：包括意識(shí)錯(cuò)亂、年齡≥65歲、SBP<90 mmHg或DBP≤60 mmHg、呼吸頻率≥30次/min，每項(xiàng)1分，共5分，評(píng)分越高，病情越嚴(yán)重。

1.3 血清sCD163、sTWEAK水平檢測 病人入院后于次日清晨取空腹肘靜脈血5 mL，離心取上清液，收集血清備用。采用ELISA法檢測血清sCD163、sTWEAK濃度，分別采用Human sCD163 ELISA Kit(E-EL-H0036c，武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)、Human sTWEAK ELISA試劑盒(JL19616，上海江萊生物科技有限公司)進(jìn)行檢測，根據(jù)相應(yīng)的說明書進(jìn)行操作。

1.4 分組及短期預(yù)后隨訪 統(tǒng)計(jì)CAP病人住院期間CVE的發(fā)生情況，CVE主要包括：(1)新發(fā)心律失常，包括室上性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速、房性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)和心室顫動(dòng)；(2)新發(fā)心力衰竭或心力衰竭惡化；(3)新發(fā)心肌梗死。根據(jù)是否合并CVE分為CVE組(72例)及無CVE組(82例)。此外，統(tǒng)計(jì)所有病人入院30 d內(nèi)的生存情況，并根據(jù)是否死亡分為死亡組(12例)及生存組(142例)。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 2組間性別、CAP發(fā)病至入院時(shí)間、吸煙、糖尿病、低血壓、呼吸頻率>30次/min、CURB-65評(píng)分≥3分、多肺葉病變、發(fā)熱、動(dòng)脈血氧飽和度<90%的病人所占比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CVE組高血壓、冠心病、慢性心力衰竭、慢性腎臟病、意識(shí)改變、PSI評(píng)分≥Ⅳ級(jí)、酸中毒及低白蛋白血癥病人比例均高于無CVE組(P<0.05)，年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、sCD163、sTWEAK及sCD163/sTWEAK水平均高于無CVE組(P<0.05)。見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析影響CVE發(fā)生的相關(guān)因素 將表1中單因素分析有差異的因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、慢性心力衰竭、PSI評(píng)分及sCD163/sTWEAK是影響CVE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表1 2組一般資料比較(n，%)

表2 多因素Logistic回歸分析影響CVE發(fā)生的相關(guān)因素

2.3 入院30 d內(nèi)不同生存狀況CAP病人血清sCD163/sTWEAK比較 CVE組病人入院30 d內(nèi)死亡11例(15.28%)，無CVE組病人死亡1例(1.23%)，2組死亡率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。死亡組病人血清sCD163/sTWEAK[0.40(0.24，0.80)]明顯高于生存組[0.27(0.12，0.43)],2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 CAP病人入院30 d內(nèi)死亡的影響因素分析 將臨床常見危險(xiǎn)因素及sCD163/sTWEAK納入COX回歸模型，結(jié)果顯示年齡≥75歲、PSI評(píng)分≥Ⅳ級(jí)、合并CVE及sCD163/sTWEAK≥0.35是CAP病人入院30 d內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 COX回歸分析CAP病人入院30 d內(nèi)死亡的影響因素

3 討論

CAP是一種常見且致命的感染，為全球醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來巨大的挑戰(zhàn)，每年可造成全球400萬人死亡[10]。CAP病人的不良預(yù)后通常與疾病嚴(yán)重程度、病人特征和合并癥有關(guān)。大約1/3的CAP病人在住院期間會(huì)發(fā)生CVE事件，CVE的發(fā)生可顯著增加病人30 d死亡、進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房及住院時(shí)間延長的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。老年病人常合并多種基礎(chǔ)疾病，免疫功能低下，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率更高。CAP對(duì)機(jī)體造成的改變可對(duì)CVE產(chǎn)生直接或間接的影響，感染通過產(chǎn)生和釋放多種介質(zhì)引起炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)如凝血激活、血小板聚集增強(qiáng)和心肌損傷等全身效應(yīng)；炎癥反應(yīng)介質(zhì)還可以改變心肌細(xì)胞的電生理特性，增加心律失常的易感性，尤其是心房顫動(dòng)；此外，肺炎鏈球菌是CAP最常見的細(xì)菌因子，肺炎鏈球菌溶血素的激活可導(dǎo)致心臟毒性，造成心肌損傷[13]。本研究結(jié)果顯示，CVE組病人入院30 d內(nèi)死亡率(15.28%)明顯高于無CVE組病人(1.23%)，且合并CVE是CAP病人入院30 d內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。陳亮等[14]研究顯示，合并CVE的病人入院后30 d病死率為17.6%，此外，Violi等[11]研究也表明，未合并CVE與合并CVE的CAP病人入院30 d病死率分別為4.5%和17.6%，合并CVE使CAP病人入院30 d病死率提高約4.5倍。本研究中納入的病人年齡較大(60歲以上)，隨著年齡的增加，發(fā)生嚴(yán)重合并癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，因而死亡率有所提高。有研究發(fā)現(xiàn)，CVE通常發(fā)生在入院后1周內(nèi)，早于卒中(約1周)及肺栓塞(1～2周)[14]，提示應(yīng)在診斷CAP后盡早預(yù)防CVE的發(fā)生，從而降低CVE發(fā)生率及病人死亡率。

CD163在單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表面表達(dá)，其在炎癥刺激下脫落，形成sCD163，發(fā)揮抗炎作用。sCD163為CD163的可溶性形式，CD163可識(shí)別TWEAK，二者結(jié)合具有抗炎作用，還可促進(jìn)細(xì)胞生長，加速血管生成，誘導(dǎo)炎性因子釋放[15]。sCD163可提高脂質(zhì)成分、膽固醇對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力，進(jìn)而加劇粥樣斑塊的形成。研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征病人sCD163呈高表達(dá)，且與冠脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可成為急性冠脈綜合征的理想診斷指標(biāo)[16]。王磊等[17]研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)病人血清sCD163水平升高，且與心房顫動(dòng)的發(fā)病及進(jìn)展有關(guān)，有潛力成為監(jiān)測心房顫動(dòng)病情變化的生物標(biāo)志物。sTWEAK可通過與其特異性受體Fn14結(jié)合，誘導(dǎo)黏附蛋白表達(dá)，參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的全過程，如血管生成、內(nèi)皮功能失調(diào)、斑塊慢性炎癥及斑塊破裂等，sTWEAK還可誘導(dǎo)血管壁細(xì)胞增殖、遷移，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展[18]。研究發(fā)現(xiàn)，血清sTWEAK在動(dòng)脈粥樣硬化病人血清中表達(dá)升高，其水平越高，冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重，且sTWEAK高表達(dá)病人發(fā)生CVE的概率明顯高于sTWEAK低表達(dá)病人[19]。有學(xué)者提出，sCD163/sTWEAK可作為心血管疾病嚴(yán)重程度及疾病進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)。Rusu等[20]研究顯示，sCD163/sTWEAK是血液透析病人心血管疾病的影響因素，sCD163/sTWEAK增加可增加心血管疾病的發(fā)生概率。但Mrak等[3]研究則顯示，sCD163水平與外周動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，sTWEAK也可作為病人全因或心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，但sCD163/sTWEAK與外周動(dòng)脈疾病病人死亡率無關(guān)。本研究中，CVE病人血清sCD163/sTWEAK均高于無CVE病人，Logistic回歸分析顯示，sCD163/sTWEAK是影響CVE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Rusu等[20]研究相似，提示監(jiān)測sCD163/sTWEAK可能對(duì)CAP病人早期CVE的發(fā)生具有一定的預(yù)測價(jià)值。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)sCD163/sTWEAK≥0.35是CAP病人入院30 d內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明監(jiān)測sCD163/sTWEAK對(duì)CAP病人入院30 d內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)有一定的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，隨著血清sCD163/sTWEAK升高，CAP病人發(fā)生CVE的風(fēng)險(xiǎn)及30 d死亡率增加。臨床可通過監(jiān)測sCD163/sTWEAK，早期預(yù)測CVE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而制定個(gè)性化治療方案，降低病人死亡率。