王雪瑩，黃紹平，楊 琳，楊長虹，余靜潔，李 丹

(西安交通大學第二附屬醫(yī)院1.兒科；2.藥劑科，陜西 西安 710004)

癲癇是兒科常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，占兒科疾病的0.5%～1.0%，其中大多數(shù)患兒可通過藥物治療達到緩解。但目前許多用于治療癲癇的傳統(tǒng)抗癲癇藥物可能導致嚴重的短期和長期的藥物不良反應和并發(fā)癥，如過敏、過度鎮(zhèn)靜、頭暈、帕金森反應和肝衰竭[1]。通過嚴密的觀察、隨訪、血藥濃度的監(jiān)測等手段，臨床醫(yī)生可以進一步幫助患兒減少或及時發(fā)現(xiàn)不良反應。作為一種具有非常規(guī)作用機制的廣譜抗發(fā)作藥物，左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)抗癲癇發(fā)作的作用機制目前尚未完全明確，公認的機制是其可作用于突觸小泡蛋白2A(synaptic vesicle protein 2A，SV2A)。SV2A蛋白是一種突觸囊泡糖蛋白，它通過囊泡的胞吐作用來調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。LEV也表現(xiàn)出對抗γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)信號抑制調(diào)節(jié)因子的活性。

近年來,血藥濃度監(jiān)測經(jīng)常被推薦用于兒科患者，因為兒童個體間存在很大的藥代動力學差異和聯(lián)合用藥的問題。因此，本研究旨在了解LEV在兒童癲癇單藥及聯(lián)合用藥治療中的療效及不良反應監(jiān)測，以及LEV血藥濃度和患兒年齡、LEV合并用藥、臨床療效之間是否相關(guān)。以期評價LEV血藥濃度監(jiān)測是否在兒童中值得推薦使用。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年4月至2020年5月在西安交通大學第二附屬醫(yī)院兒童神經(jīng)?？崎T診或兒童神經(jīng)康復科住院的使用LEV治療的癲癇患兒600例。納入標準：①符合國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)制定的癲癇診斷標準的患兒；②年齡超過1個月；③使用LEV超過滴定期，已經(jīng)達到穩(wěn)態(tài)濃度?；€期定義為開始治療的一年，納入研究的患者1年中至少有2次以上的發(fā)作。

1.2 記錄患兒的基本信息

通過收集患兒的病歷和癲癇日記，進一步統(tǒng)計患兒的人口學特征和疾病特征。疾病特征包括癲癇發(fā)作類型、發(fā)作頻率、癲癇持續(xù)時間和病史。LEV治療的開始日期被定義為開始日期。隨訪期為治療開始后1年。

1.3 LEV用藥方法

根據(jù)是否合并用藥，將患兒分為LEV單藥治療組和聯(lián)合用藥組。①LEV單藥治療組：患兒最初接受口服LEV 10～20mg·kg-1·d-1，每天分兩次，每周增加10mg/kg。根據(jù)體重、年齡、癲癇綜合征、發(fā)作類型、療效、耐受性確定最終的維持量。如果癲癇發(fā)作的頻率與基線期或前2周相等或更大，LEV的劑量被上調(diào)至最高80mg/kg，每天分兩次。②聯(lián)合用藥組：在使用其他抗癲癇藥物已經(jīng)達到維持量，仍無效時再添加LEV。在監(jiān)測LEV血藥濃度時服用的其他抗癲癇藥物均處于藥物維持期。根據(jù)療效和耐受性確定每個患者的最佳維持劑量。如果患兒不能耐受10mg·kg-1·d-1的劑量，將退出LEV治療。同樣，根據(jù)耐受性調(diào)整對照抗癲癇藥物的劑量，如果隨訪期間任一時間點觀察到不可耐受的不良事件(adverse events，AEs)則停止用藥，這些不良事件一般是指隨訪期間發(fā)生的任何疾病診斷或癥狀，而不考慮與抗癲癇藥物使用的關(guān)系。當患者在隨訪期間任何時間停止用藥時，記錄停藥日期和原因及任何AEs的發(fā)生情況。

1.4 療效判定

療效標準是基于與基線期比較，在1年的隨訪中給予一定劑量的LEV或其他抗癲癇藥物控制癲癇的發(fā)作頻率。療效分為四級：Ⅰ級為發(fā)作完全控制，Ⅱ級為發(fā)作減少90%以上，Ⅲ級為發(fā)作減少50%，Ⅳ級為發(fā)作減少<50%或者發(fā)作增多。有效率=發(fā)作減少≥50%的人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.5 LEV血藥濃度測定

LEV血藥濃度的監(jiān)測采用谷濃度，即清晨空腹時采血。采用高效液相色譜(high performance liquid chromatography，HPLC)方法測定血清LEV血藥濃度水平。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 基本信息

有180個數(shù)據(jù)是同一個人多次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，選取最高每公斤體重劑量時的血藥濃度值納入研究。有13例患者LEV的血藥濃度為峰濃度，還有12例患兒由于依從性差，未按時服藥，導致LEV值未測出。故最終納入了600例患兒，并對其人口學特征、發(fā)作類型、癲癇綜合征、合并用藥等情況進行了詳細記錄和分析，見表1。

表1 一般人口學資料Table 1 General demographic

聯(lián)合用藥方案包括下列抗癲癇藥物：奧卡西平(oxcarbazepine，OXC)、卡馬西平(carbamazepine，CBM)、氯硝西泮、拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、苯巴比妥(phenobarbital，PB)、丙戊酸(valproic acid，VPA)和托吡酯(topiramate，TPM)。聯(lián)合使用最多的抗癲癇藥物是VPA和CBM。600例癲癇患兒中，單藥治療占56.2%(337例)，聯(lián)合治療占43.8%(267例)。已知丙戊酸是肝酶抑制劑，故在丙戊酸上添加LEV的患兒納入肝酶抑制劑組；苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平、托吡酯是肝酶誘導劑，在此類藥物基礎(chǔ)上添加LEV者納入肝酶誘導劑組；添加LEV前使用肝酶誘導劑及肝酶抑制劑組者歸為混合組。

2.2 LEV劑量/血藥濃度比值與年齡的關(guān)系

不同年齡段的LEV劑量/血藥濃度比值、LEV每公斤體重劑量差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。7～12歲、>12歲的患兒LEV劑量/血藥濃度比值均低于1～3歲年齡段的，差異均有統(tǒng)計學意義(t值分別為3.921、4.932，P<0.05)，見表2。

表2 LEV劑量、血藥濃度與年齡的關(guān)系Table 2 Relationship between LEV dose,plasma concentration ratio and

2.3 LEV治療有效性和血藥濃度之間的關(guān)系

發(fā)作完全控制、發(fā)作減少>90%、發(fā)作減少50%～90%及治療無效患兒的LEV血藥濃度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 LEV治療有效性和血藥濃度之間的關(guān)系Table 3 Relationship between effectiveness and

2.4 聯(lián)合用藥和單獨用藥時LEV血藥濃度及劑量/血藥濃度比值的對比

LEV血藥濃度及劑量/血藥濃度比值在LEV單藥治療組、肝酶誘導劑組、肝酶抑制劑組及混合組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。LEV單藥治療組單位體重劑量為(27.97±10.36)mg/kg，低于其他3個合并藥物組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 單藥治療及合并藥物種類和LEV劑量/血藥濃度比值的關(guān)系Table 4 Relationship between monotherapy and drug combinations and LEV dose/plasma concentration

2.5 LEV單藥治療或聯(lián)合用藥治療兒童癲癇的療效

LEV治療局灶性發(fā)作的有效率為75.7%，治療全面性發(fā)作的有效率為76.9%。對于癲癇綜合征而言，LEV治療復雜性熱驚的有效率最高為84.2%，其次為BECT(79.0%)。治療WEST綜合征的有效率最低，為60.0%，其次為枕葉癲癇(61.5%)，見圖1、圖2。

圖1 LEV 治療不同類型癲癇綜合征的療效Fig.1 Efficacy of LEV in the treatment of different types of epilepsy syndromes

圖2 LEV治療癲癇不同發(fā)作類型的療效Fig.2 Efficacy of LEV in the treatment of different types of seizure

2.6 LEV單藥治療或聯(lián)合用藥時藥物不良反應的發(fā)生率

在單藥治療組中，30.0%的患兒出現(xiàn)不良反應，而聯(lián)合用藥組有46.9%的患兒發(fā)生不良反應。從圖3中可見，LEV單藥治療組的不良反應，如頭暈、疲勞、行為異常、震顫、體重增加或減輕、腎損傷、睡眠增多等的發(fā)生率均低于聯(lián)合用藥組，僅入睡困難的發(fā)生率略高于聯(lián)合用藥組組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖3 LEV單藥或聯(lián)合用藥治療兒童癲癇的不良反應發(fā)生率Fig.3 Incidence of adverse reactions in the treatment of epilepsy with LEV monotherapy or combination therapy in children

3 討論

3.1 LEV單藥或聯(lián)合用藥在兒童癲癇的有效率較高

本研究中LEV單藥或聯(lián)合用藥治療兒童癲癇的總體有效率(即發(fā)作減少50%及以上)為75.6%。LEV治療局灶性發(fā)作的有效率為75.7%，治療全面性發(fā)作的有效率為76.9%。Wu等人[2]在對208名來自中國和43名來自日本的全面性強直陣攣患者添加LEV治療的研究中，141(56.2%)人完成了28周的治療，LEV的有效率平均為77.8%，與本研究相近。Karatoprak等人[3]在對136例不同發(fā)作類型癲癇患兒分別使用丙戊酸和LEV的治療中發(fā)現(xiàn)，兩組總有效率差異無統(tǒng)計學意義，治療3個月后，肌陣攣發(fā)作頻率和強直—陣攣發(fā)作頻率也明顯降低。對于癲癇綜合征而言，最新的EpiPGX聯(lián)盟報告證實了VPA對JME的有效性，該報告基于305名JME患者的回顧性分析，他們接受了VPA、LTG、LEV、CBZ和TPM的688項ASM試驗。VPA有效率最高(42.7%)，LEV有效率為37.1%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。LEV治療局灶性癲癇的有效率為75.7%，治療全面性發(fā)作的有效率為76.9%，二者無統(tǒng)計學差異。說明LEV可以用于治療全面性發(fā)作，并且療效確切，這與本研究結(jié)果相符。對于癲癇綜合征而言，本研究發(fā)現(xiàn)，LEV治療BECT的有效率最高，為79%。治療WEST綜合征的有效率最低(60%)，其次為枕葉癲癇，有效率為61.5%。Tacke等人[4]的一項研究表明，對于BECT患兒來說，LEV和乙琥胺相比，無論使用何種治療藥物，治療后棘波指數(shù)均顯著降低，但兩組間無差異。

3.2 LEV的血藥濃度和臨床療效無明顯相關(guān)性

本研究發(fā)現(xiàn)LEV的血藥濃度和臨床療效無明顯相關(guān)性。發(fā)作完全控制組血藥濃度為(9.42±7.22)μg/mL，無效組血藥濃度為(11.37±8.28)μg/L，無統(tǒng)計學差異。相反，無效組的血藥濃度甚至更高一些。Perrenoud等人[5]納入了29例患者(45個血漿水平)，發(fā)現(xiàn)LEV載荷劑量(17～38mg/kg)和監(jiān)測實踐的可變性是顯著的。中位血藥濃度沒有差異(19.5mg/L vs 21.5mg/L，P=0.71)，中位估計LEV血藥濃度(25.8mg/L vs 37.0mg/L，P=0.61)，峰值(30.4mg/L vs 41.5mg/L，P=0.36)，或加載劑量后的殘留水平(14.4mg/L vs 20.5mg/L，P=0.07)。最終的結(jié)論為：LEV的血藥濃度在有反應者和無反應者之間差異無統(tǒng)計學意義；更高的血藥濃度并沒有預示更好的臨床療效。與門診治療的慢性癲癇類似，大多數(shù)治療反應者的藥物效果通常是在低劑量下獲得的，增加劑量似乎不會帶來額外好處[6-7]。其原因可能是血液和腦室對LEV具有不同的藥代動力學特性，有研究顯示LEV水平在血漿和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不一致[8]。LEV從腦室排出的速度可能比從循環(huán)系統(tǒng)排出的要慢，這就解釋了每天兩次服用LEV卻有著持續(xù)療效。所以根據(jù)血漿水平預測其生物靶點治療的有效性是有限的。

3.3 LEV劑量/血藥濃度比值與年齡相關(guān)但與是否聯(lián)合用藥無明顯關(guān)系

LEV劑量/血藥濃度比值與年齡相關(guān)，年齡越大，比值越小。既往研究表明在成人患者中，LEV吸收是快速的，幾乎完全達到96%[9]。它的機體總清除率(total body clearance，CL)約為1mL·min-1·kg-1，包括作為藥物原型腎臟清除(66%)和肝代謝(34%)，半衰期為6～8h。嬰幼兒有較高的體積分布(0.6～0.9L/kg)，然而，嬰兒(2.3～46.2個月)和年齡較大的兒童(5.6～12.6歲)的清除率分別為1.46mL·min-1·kg-1和1.43mL·min-1·kg-1，同時嬰兒和較大兒童的半衰期也較短，分別為5.3h和6h。因嬰幼兒清除率更高，半衰期更短，故使用相同公斤體重劑量的LEV，年齡小的患兒血藥濃度更低。故在使用LEV時，對于嬰幼兒使用較大公斤體重劑量的LEV，可能才能獲得理想的LEV血藥濃度。另外，本研究中有12例患兒LEV測量值顯示未測出，針對如此極端值，我們選擇詳細詢問病史，最終發(fā)現(xiàn)這12例患兒血藥濃度未測出均為未按時按量服藥導致。

LEV血藥濃度及劑量/血藥濃度比值在LEV單藥治療組、肝酶誘導劑組、肝酶抑制劑組及混合組均無顯著性差異。這說明，LEV血藥濃度不受肝酶誘導劑或抑制劑的影響。日本有一項回顧性隊列研究比較了255例門診癲癇成人患者單獨使用LEV和聯(lián)合其他抗癲癇藥物的療效和安全性[10]，其結(jié)果表明：LEV與抗癲癇藥物聯(lián)合使用，即使是那些改變細胞色素P450活性的藥物，也不會影響血液中LEV的濃度。同樣，LEV的使用對同時使用的抗癲癇藥物的血藥濃度沒有顯著影響，這與本研究一致。

在不良反應方面，本研究發(fā)現(xiàn)LEV的不良反應較為輕微，主要是異常行為、情緒反應、疲勞等，且LEV單藥治療組的不良反應，如頭暈、疲勞、行為異常、震顫、體重增加或減輕、腎損傷、睡眠增多等均低于聯(lián)合用藥組，僅入睡困難的發(fā)生率略高于聯(lián)合用藥組，但無統(tǒng)計學差異。有人對LEV單藥治療的患兒進行回顧性分析[11]，在不良反應上，也同樣發(fā)現(xiàn)最常見的不良事件是行為問題，例如攻擊性和易怒，與本研究相近。

3.4 結(jié)論

LEV治療兒童癲癇是安全有效的。對于小年齡兒童使用較大公斤體重劑量。不良反應輕微，且能耐受。對于LEV而言沒有濃度—療效關(guān)系。因此，LEV濃度監(jiān)測用于劑量滴定和評估療效的參考價值有限。然而，在依從性可能不佳或者更換產(chǎn)品品牌的情況下，測量LEV的濃度仍然是有用的。臨床評估和詢問用藥史可能是不夠的，監(jiān)測血藥濃度可以更容易地對藥物濃度進行精準的監(jiān)控。