郭金鑫，盧 昱，劉改燕，張學(xué)靜，劉 雪，馮偉偉，郝現(xiàn)偉，郭義軍，薛紅妹

(1.河北大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河北 保定 071000；2.河北省邢臺(tái)市第三醫(yī)院兒科，河北 邢臺(tái) 054000)

中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)是一種生長發(fā)育異常的疾病，其特征是由于性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的脈動(dòng)性分泌過早導(dǎo)致青少年性征提前[1-2]。國內(nèi)外最新研究表明，歐美發(fā)達(dá)國家及我國兒童CPP的發(fā)生年齡呈提前趨勢(shì)[3]。CPP不僅會(huì)威脅兒童身心健康，還是許多生殖系統(tǒng)癌癥、胰島素抵抗、成年期肥胖及心腦血管疾病等多種慢性病的重要危險(xiǎn)因素[4]。肥胖是多種代謝性疾病的重要危險(xiǎn)因素,但肥胖和CPP的關(guān)系還有待研究[5]。國內(nèi)外大多數(shù)的橫斷面研究和隊(duì)列研究均顯示肥胖女孩青春期啟動(dòng)年齡較早[6-7]?，F(xiàn)有相關(guān)研究在評(píng)價(jià)青春期啟動(dòng)時(shí)只采用乳房發(fā)育或月經(jīng)初潮指標(biāo)，但乳房發(fā)育不等于性早熟，月經(jīng)初潮是生殖階段較晚階段出現(xiàn)的特征。單純利用兩者評(píng)價(jià)青春期啟動(dòng)會(huì)造成對(duì)肥胖和性早熟關(guān)系的錯(cuò)估。而目前針對(duì)男孩開展的研究非常有限，且結(jié)論不一。因此，本研究將邢臺(tái)市第三醫(yī)院CPP患者作為研究對(duì)象，進(jìn)行病例對(duì)照研究，分析超重肥胖和CPP的關(guān)系，為CPP的一級(jí)預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究采用基于醫(yī)院1∶1配對(duì)的病例對(duì)照研究。將2020年5月至2021年4月于河北省邢臺(tái)市第三醫(yī)院就診并被診斷為CPP的234例年齡在6～9歲的患者(38例男童和196例女童)作為病例組。病例組與對(duì)照組按1∶1配對(duì)，選取同期于我院兒科就診的234例未患CPP的兒童作為對(duì)照組。對(duì)照組兒童的選取原則是與病例組兒童同性別、年齡相差<0.5歲，兩組患者的年齡、性別、體格特點(diǎn)等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)邢臺(tái)市第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2020-KY-40)，并在實(shí)施過程中遵守《赫爾辛基宣言》。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①CPP符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]；②監(jiān)護(hù)人同意參加本研究并均已簽署知情同意書。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①同期在我院兒科就診并經(jīng)診斷未患CPP的兒童；②未服用過激素相關(guān)藥物和患有其他會(huì)影響體格的代謝性疾病者。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除診斷CPP之前已是超重或肥胖的患者[8];②服用過激素相關(guān)藥物和患有其他會(huì)影響體格的代謝性疾病者;③家長不愿意參與、依從性不好的患兒。

1.3 方法

1.3.1 體格測(cè)量

患兒在門診就診時(shí)，由臨床專業(yè)醫(yī)師利用身高體重計(jì)(DHM-20T)對(duì)其身高、體重進(jìn)行測(cè)量。身高精確到0.1cm，體重精確到0.1kg，重復(fù)測(cè)量兩次后取均值。計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI=體重(kg)/[身高(m)]2。采用學(xué)齡期兒童和青少年性別-年齡BMI篩查超重和肥胖閾值來定義兒童超重和肥胖[9]。

1.3.2 CPP診斷標(biāo)準(zhǔn)

CPP的診斷采用2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝組公布的《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015)》[8]：男童在9歲前、女童在8歲前出現(xiàn)第二性征；且經(jīng)過GnRH激發(fā)試驗(yàn)后符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的確定為CPP患者。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，對(duì)兩組兒童皮下注射GnRH，注射用醋酸曲普瑞林，劑量為2.5～3.0μg/kg，最大劑量不超過100μg，分別在藥物注射前、注射后30 min、注射后60min采集靜脈血2mL立即送檢，應(yīng)用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)及促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)值。激發(fā)峰值LH>3.3～5.0 IU/L是判斷真性發(fā)育的界點(diǎn)，同時(shí)LH/FSH比值>0.6時(shí)可診斷為CPP。

1.3.4 問卷調(diào)查

利用自行設(shè)計(jì)的問卷，由經(jīng)過專門培訓(xùn)的調(diào)查員在門診對(duì)患兒母親進(jìn)行詢問。調(diào)查內(nèi)容包括兒童的出生日期、出生體重、母乳喂養(yǎng)情況，兒童父母的受教育程度、職業(yè)、身高/體重、家庭人均收入，以及母親月經(jīng)初潮年齡等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性變量用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(P25，P75)]表示，分類變量用頻數(shù)(百分比)表示。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異比較；計(jì)量資料數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)。以CPP為因變量，超重、肥胖分別作為自變量，利用多因素條件Logistic回歸模型進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般人群特征

病例組男童38人、女童196人；男童中位年齡8.2歲(7.5，8.8)，女童中位年齡7.0歲(6.2，7.8)，男女性別比約為1∶5。對(duì)照組與病例組年齡和性別匹配。病例組女童與對(duì)照組比較，出生體重較高、6個(gè)月純母乳喂養(yǎng)率較低、母親月經(jīng)初潮年齡較小(P<0.05)；在男童中，病例組6個(gè)月純母乳喂養(yǎng)率低于對(duì)照組(P<0.05)，其他方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組超重肥胖檢出情況

男童中，病例組和對(duì)照組超重檢出率分別為21.1%(8/38)、13.2%(5/38)，肥胖檢出率分別為13.2%(5/38)、7.9%(3/38)，兩組超重率和肥胖率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；女童中，病例組超重率、肥胖率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(超重率：17.9% vs 10.2%，χ2=4.76，P<0.05；肥胖率：12.2% vs 4.6%，χ2=7.45，P<0.05)，見表1。

表1 病例組與對(duì)照組人群基本特征[n(%)]Table 1 Comparison of characteristics between the case and control groups[n(%)]

2.3 條件Logistic回歸分析結(jié)果

調(diào)整混雜因素前，Logistic回歸分析結(jié)果顯示與正常體重兒童相比，女童超重、肥胖可以增加CPP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(超重：OR=2.1，95%CI=1.2～3.9,P<0.05；肥胖：OR=1.8，95%CI=1.2～2.8，P<0.01)。調(diào)整了出生體重、6個(gè)月純母乳喂養(yǎng)(是/否)、家庭人均年收入、母親超重、父親超重、母親月經(jīng)來潮年齡等混雜因素后，女童超重和肥胖仍然與CPP密切相關(guān)(超重：OR=2.0，95%CI=1.1～3.7，P<0.05；肥胖：OR=1.8，95%CI=1.2～2.8，P<0.05)。男童中，調(diào)整混雜因素前后，超重、肥胖均表現(xiàn)為與CPP無關(guān)(P>0.05)，見表2。

表2 超重肥胖與CPP的條件Logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Conditional Logistic regression analysis of relationship between overweight and obesity and CPP

3 討論

3.1 女童超重肥胖和青春期啟動(dòng)的關(guān)系

女童超重肥胖和青春期啟動(dòng)的關(guān)系在國內(nèi)外被多次研究。如波蘭[10]、美國[11-14]、英國[15]、芬蘭[16]、德國[17-18]、丹麥[19]等國家的研究都證實(shí)了同一時(shí)期兒童肥胖率的增加可能是導(dǎo)致青春期啟動(dòng)年齡提前的主要因素，而不是青春期啟動(dòng)提前引起了體脂肪的增加。我國相關(guān)研究也得出類似結(jié)論[20-21]。但現(xiàn)有相關(guān)研究在評(píng)價(jià)青春期啟動(dòng)時(shí)只采用乳房發(fā)育或月經(jīng)初潮指標(biāo)，乳房發(fā)育不等于性早熟，月經(jīng)初潮也是生殖階段較晚出現(xiàn)的特征。如朱銘強(qiáng)等于2013年對(duì)全國6個(gè)地區(qū)的青春發(fā)育研究發(fā)現(xiàn)，女童8歲以前出現(xiàn)乳房發(fā)育的比例為2.9%，經(jīng)過進(jìn)一步的GnRH激發(fā)試驗(yàn)等檢查確診為性早熟的有43例，性早熟的實(shí)際患病率僅為0.48%。有研究發(fā)現(xiàn)女童月經(jīng)初潮在近幾十年較少出現(xiàn)變化，而乳房發(fā)育的年齡卻呈持續(xù)提前的趨勢(shì)[2]?？梢姡瑑H用乳房發(fā)育或月經(jīng)初潮并不能夠全面反映女童青春期啟動(dòng)的開始和變化，由此可能會(huì)引起對(duì)肥胖和性早熟的關(guān)系的錯(cuò)估。本研究采用病例對(duì)照研究的方法，以經(jīng)過GnRH激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行確診的CPP患兒與同年齡對(duì)照人群開展研究，回顧性地收集研究對(duì)象超重和肥胖狀況，以進(jìn)一步確定女童超重和肥胖可能是CPP發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果對(duì)于正確理解超重肥胖和中樞性早熟的關(guān)系具有重要意義。

3.2 超重肥胖和男童青春期啟動(dòng)或性早熟的關(guān)系

目前，對(duì)超重肥胖和男童青春期啟動(dòng)或性早熟的關(guān)系仍存在爭議。部分研究認(rèn)為兩者呈正相關(guān)[20,22]，部分研究認(rèn)為二者呈負(fù)相關(guān)[23-25]，也有研究并未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在聯(lián)系。此外，還有研究認(rèn)為超重和肥胖對(duì)男童青春期發(fā)育的影響不同，表現(xiàn)為超重的男生青春期發(fā)育提前，而肥胖男生青春期發(fā)育延遲[26]。本研究未發(fā)現(xiàn)男童超重肥胖和性早熟的關(guān)系，可能與納入的男童人數(shù)較少、采用客觀準(zhǔn)確的金標(biāo)準(zhǔn)—GnRH激發(fā)試驗(yàn)判斷是否發(fā)生性早熟及混雜因素的控制等密切相關(guān)。同時(shí)本研究結(jié)果也可能與青春期男生體質(zhì)量增加主要是骨骼和肌肉量增加較多，而不是體脂肪增加有關(guān)。

已有研究發(fā)現(xiàn)，青春期啟動(dòng)提前可能和瘦素水平較高、脂聯(lián)素水平較低從而刺激性激素分泌有關(guān)[27]；而且脂肪組織增多或可導(dǎo)致胰島素抵抗，從而降低了性激素結(jié)合蛋白的濃度，導(dǎo)致青春期啟動(dòng)提前發(fā)生[28]。超重肥胖對(duì)性早熟的影響機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3.3 CPP和兒童超重肥胖的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于女童來說，超重和肥胖都可能是其發(fā)生CPP的危險(xiǎn)因素，即超重率和肥胖率越高，其發(fā)生CPP的危險(xiǎn)性越高。與正常體重女童相比，超重女童和肥胖女童發(fā)生CPP的危險(xiǎn)性分別增加了101.0%和81.3%。出生體重、母乳喂養(yǎng)情況和母親月經(jīng)初潮情況等均可能對(duì)CPP的發(fā)生造成影響。

3.4 小結(jié)

本研究采用客觀準(zhǔn)確的方法篩選CPP患兒，利用病例對(duì)照的方法開展超重肥胖和中樞性早熟的關(guān)系研究。研究結(jié)果提示實(shí)施兒童期超重肥胖預(yù)防控制措施可能是降低CPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要途徑。但本研究控制的混雜因素有限，且未進(jìn)行回顧性研究，研究結(jié)果還需要質(zhì)量較好的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行驗(yàn)證。