余文亮，鐘雯婕，王玥，肖清月，彭厚莉，高翔，宋錦璘

近紅外光響應(yīng)納米材料在牙周炎抗菌治療中的應(yīng)用進(jìn)展

余文亮，鐘雯婕，王玥，肖清月，彭厚莉，高翔，宋錦璘

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院正畸科 口腔疾病與生物醫(yī)學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 重慶市高校市級(jí)口腔生物醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 401147

牙周炎是由牙周菌斑微生物引起的慢性免疫炎癥反應(yīng)，除導(dǎo)致牙周支持組織喪失、牙齒松動(dòng)脫落等口腔局部問(wèn)題，還作為多種全身系統(tǒng)性疾病的危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重威脅人體健康。近年來(lái)，近紅外光響應(yīng)納米材料因其組織穿透更深、藥物控釋精準(zhǔn)及正常組織損傷小等優(yōu)點(diǎn)，在牙周炎抗菌治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)。本文概述利用近紅外光響應(yīng)納米材料進(jìn)行牙周局部藥物遞送，通過(guò)光熱療法和光動(dòng)力療法，實(shí)現(xiàn)牙周抗菌治療的研究進(jìn)展，并討論近紅外光響應(yīng)材料在牙周炎治療中尚存的設(shè)計(jì)及應(yīng)用問(wèn)題，為其在牙周炎治療的臨床或臨床前研究提供思路。

牙周炎；近紅外光響應(yīng)納米材料；藥物遞送；光熱療法；光動(dòng)力療法

牙周炎是導(dǎo)致牙齒松動(dòng)脫落的最主要因素，其病因是牙周菌群失調(diào)、菌斑堆積，引起牙周破壞性炎癥反應(yīng)，細(xì)菌和炎癥間存在相互依存、相互促進(jìn)的關(guān)系，從而驅(qū)動(dòng)牙周炎的發(fā)生發(fā)展[1]?，F(xiàn)有臨床治療手段主要是齦下刮治術(shù)，具有一定療效但無(wú)法徹底清除深而窄的骨下袋及根分叉病變區(qū)域的菌斑牙石，抗生素作為最常用的輔助治療手段，存在細(xì)菌耐藥和在牙周局部無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間滯留等問(wèn)題[2]。因此，學(xué)者正在積極探索新的治療方法，包括針對(duì)始動(dòng)因子牙菌斑的抗菌治療、針對(duì)宿主的免疫調(diào)節(jié)治療和促進(jìn)組織修復(fù)再生的組織工程療法。

光療法指的是光敏劑在適當(dāng)光源照射下發(fā)揮作用殺傷部分細(xì)胞的治療方法，主要包括光動(dòng)力和光熱療法[3]，因具有時(shí)空選擇性、非侵入性、低成本和廣譜抗菌性能等特點(diǎn)，成為目前最具前景的抗菌新療法之一。通過(guò)光動(dòng)力和光熱療法不僅能高效殺滅牙周病原菌，避免細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，還具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)使用和簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，因此光療法已被廣泛應(yīng)用于牙周炎抗菌治療[4]。但是將光療法應(yīng)用于牙周炎的臨床治療還受到部分限制。首先，現(xiàn)有大多數(shù)合成類光敏劑如亞甲基藍(lán)和甲苯胺藍(lán)具有致癌風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)口腔正常組織具有光毒性，而天然的光敏劑如姜黃素和二氫卟吩水溶性差，無(wú)法擴(kuò)散至牙周深層組織，無(wú)細(xì)菌靶向性；其次，現(xiàn)有光動(dòng)力抗菌療法的光源多為紫外光或短波藍(lán)光，組織穿透性較弱，可能無(wú)法實(shí)現(xiàn)深層牙周組織的抗菌治療，因此迫切需要新型材料推進(jìn)光療法在牙周炎中的臨床應(yīng)用。

納米材料在提高藥物溶解度、增強(qiáng)組織和細(xì)胞靶向性、延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間和降低藥物不良反應(yīng)等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)；近紅外光在生物組織的光療窗口，并具有強(qiáng)的組織穿透性。近紅外光響應(yīng)納米材料集合光療和納米材料的優(yōu)勢(shì)，打破現(xiàn)有光療法中光敏劑和光源存在的限制，因其接近生物分子的納米級(jí)尺寸可有效擴(kuò)散至牙周深部組織和復(fù)雜牙周袋底，較高的表面積有利于高效加載抗菌藥物，近紅外光響應(yīng)性則賦予其時(shí)間和空間控制性治療能力，這些特點(diǎn)使近紅外光響應(yīng)納米材料在牙周炎抗菌治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)。本文概述近紅外光響應(yīng)納米材料在牙周局部進(jìn)行藥物輸送，施行光熱療法和光動(dòng)力療法，以實(shí)現(xiàn)牙周炎抗菌治療的研究進(jìn)展，并對(duì)目前尚存在的問(wèn)題進(jìn)行討論。

1 近紅外光響應(yīng)納米材料抗菌作用概述

在近紅外光照射下，近紅外光響應(yīng)納米材料具有光熱、光動(dòng)力和光響應(yīng)性遞送抗菌藥物能力，已被廣泛應(yīng)用于傷口感染的抗菌治療[5]。其中，光熱抗菌療法指納米材料將光能轉(zhuǎn)換為熱能，通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜完整性，使蛋白熱變性而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的細(xì)菌損傷。光動(dòng)力抗菌療法是另一種光觸發(fā)的抗菌治療手段，納米材料在近紅外光照射下，通過(guò)光生化過(guò)程誘導(dǎo)單線態(tài)氧或其他自由基的產(chǎn)生，選擇性破壞細(xì)菌細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和核酸，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。另外，響應(yīng)性納米材料可在近紅外光照射下發(fā)生結(jié)構(gòu)變化促進(jìn)抗菌藥物釋放，局部的定時(shí)定點(diǎn)照射可實(shí)現(xiàn)空間和時(shí)間的控制性治療，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)抗菌治療的新策略。

2 近紅外光響應(yīng)納米材料在牙周炎抗菌治療中的優(yōu)勢(shì)

近紅外光響應(yīng)納米材料可針對(duì)牙周炎的抗菌治療難點(diǎn)加以解決：首先，牙周深部組織如窄而深的牙周袋內(nèi)的菌斑、牙石難以清除，這會(huì)引發(fā)持續(xù)的牙周破壞性炎癥反應(yīng)，而納米材料可有效擴(kuò)散至深部組織，在組織穿透性最強(qiáng)的近紅外光照射下，實(shí)現(xiàn)深部組織的抗菌抗炎治療[5]。其次，單純抗生素治療易引起細(xì)菌耐藥，無(wú)法解決牙周炎的復(fù)發(fā)問(wèn)題，而近紅外光響應(yīng)納米材料產(chǎn)生的光熱、光動(dòng)力治療能高效殺滅牙周病原菌，避免細(xì)菌耐藥，同時(shí)復(fù)合免疫調(diào)節(jié)藥物可實(shí)現(xiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)宿主因素改善牙周炎的復(fù)發(fā)。第三，常規(guī)的抗菌抗炎治療無(wú)法減小牙齒松動(dòng)度，牙周組織難以再生，而近紅外光響應(yīng)納米材料產(chǎn)生的光熱應(yīng)力或負(fù)載的促進(jìn)組織再生藥物，有潛力實(shí)現(xiàn)破壞的牙周組織再生以減小牙齒松動(dòng)度。

3 近紅外光響應(yīng)納米材料在牙周炎抗菌治療中的應(yīng)用

本文重點(diǎn)介紹應(yīng)用最廣泛的近紅外光響應(yīng)納米材料，如金納米粒子、上轉(zhuǎn)換粒子、碳納米材料等在牙周炎中的應(yīng)用。

3.1 金納米粒子在牙周炎中的應(yīng)用

金納米粒子具有高惰性和生物相容性、易于表面官能化的特點(diǎn)，能以一定頻率吸收近紅外光，將光能轉(zhuǎn)化為熱能，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

3.1.1 金納米粒子介導(dǎo)的光熱療法用于抗菌治療 利用金納米粒子的光熱效應(yīng)，Bermúdez-Jiménez等[6]將金納米棒與殼聚糖基水凝膠混合以實(shí)現(xiàn)牙周的局部應(yīng)用，在局部溫度升高10℃、維持2min的情況下能顯著抑制口腔生物膜的形成，且同等條件下對(duì)正常的人牙齦成纖維細(xì)胞無(wú)明顯細(xì)胞毒性，證明金納米粒子的牙周抗菌潛力。但單純的金納米粒子的光熱反應(yīng)常導(dǎo)致局部組織溫度升高，損傷正常組織[7]，為減輕這一副作用，許多學(xué)者進(jìn)行大量探索，如增強(qiáng)納米粒子的細(xì)胞或細(xì)菌特異靶向性，從而減少對(duì)非靶向細(xì)胞的損害；或?qū)⒓{米顆粒與核酸類藥物結(jié)合，抑制熱休克蛋白的產(chǎn)生，以實(shí)現(xiàn)低溫光熱療法；還可將納米顆粒與化療藥物或抗菌藥物結(jié)合，雙重作用下增強(qiáng)其誘導(dǎo)細(xì)菌死亡的能力。

3.1.2 金納米粒子介導(dǎo)的藥物遞送用于抗菌治療 構(gòu)建近紅外光響應(yīng)藥物遞送的納米載體，必須滿足以下幾個(gè)要求：一是納米載體需具有高效吸收近紅外光的能力；二是納米載體需經(jīng)過(guò)一些高效率的光化學(xué)處理，使觸發(fā)藥物釋放所需的近紅外光劑量不會(huì)太高；三是近紅外光照射下會(huì)改變納米載體的結(jié)構(gòu)或物理形態(tài)，使藥物在近紅外光激發(fā)下釋放；四是載體在生理?xiàng)l件下應(yīng)穩(wěn)定，近紅外光照射前后都是無(wú)毒性的。Zhang等[8]合成內(nèi)部空心的金納米籠裝載四環(huán)素，與熱敏相變材料和熱敏聚合物甲基丙烯酸乙酯結(jié)合，在近紅外光照射下金納米籠溫度升高，外層的熱敏相變材料和聚合物解離以實(shí)現(xiàn)四環(huán)素的控制性釋放，減輕抗生素帶來(lái)的副作用如細(xì)菌耐藥性升高，體外抗菌實(shí)驗(yàn)以大鼠牙周炎模型結(jié)果證明，四環(huán)素的控釋有助于提高牙周炎治療效果。

3.1.3 金納米粒介導(dǎo)的聯(lián)合治療 將多種治療功能合并到一種納米顆粒中已得到廣泛關(guān)注，因?yàn)檫@不僅避免大劑量給藥帶來(lái)的不良反應(yīng)，且利用其協(xié)同效應(yīng)能明顯提高治療效果[9]。在Qi等[10]的研究中，為解決牙周深部組織抗菌、抗炎問(wèn)題，將S-亞硝基硫醇和吲哚菁綠載入包裹了金納米棒的介孔二氧化硅中，在近紅外光照射下金納米棒產(chǎn)熱引發(fā)光熱治療，光敏劑吲哚菁綠產(chǎn)生單線態(tài)氧實(shí)現(xiàn)抗菌，同時(shí)S-亞硝基硫醇受熱分解產(chǎn)生一氧化氮?dú)怏w，從而抑制促炎因子和NLRP3炎癥小體的組裝而發(fā)揮抗炎作用。這種集多功能于一體的近紅外光響應(yīng)納米顆粒，在技術(shù)層面實(shí)現(xiàn)光熱、光動(dòng)力、氣體療法的聯(lián)合運(yùn)用，在治療層面實(shí)現(xiàn)抗菌、抗炎的聯(lián)合治療，為牙周疾病的臨床治療甚至其他深部頑固性感染的治療提供一個(gè)光明的前景。

3.2 上轉(zhuǎn)換粒子介導(dǎo)的光動(dòng)力療法用于抗菌治療

鑭系元素?fù)诫s的上轉(zhuǎn)換粒子可將低能光子轉(zhuǎn)換為高能光子，基于這一特點(diǎn)被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于近紅外光觸發(fā)藥物遞送、體內(nèi)成像和光動(dòng)力治療。此外，上轉(zhuǎn)換粒子也可與具有光熱性能的物質(zhì)如金、銀等復(fù)合實(shí)現(xiàn)光熱療法[11]。

大多數(shù)用于光動(dòng)力治療的光敏劑的最佳激發(fā)波長(zhǎng)為紫外光或短波藍(lán)光，但這些波長(zhǎng)對(duì)組織的穿透能力不足，還可能損傷正常組織細(xì)胞，而上轉(zhuǎn)換粒子能夠吸收組織穿透性強(qiáng)的近紅外光并將其轉(zhuǎn)化為高能光子，能很好地解決光敏劑激發(fā)波長(zhǎng)存在的問(wèn)題，因此，上轉(zhuǎn)換納米粒子復(fù)合光敏劑已被廣泛用于抗腫瘤[12]、抗菌治療[13]。

考慮到牙周感染多位于牙周袋底、根分叉和牙根表面不規(guī)則區(qū)，而應(yīng)用抗生素存在細(xì)菌耐藥和全身不良反應(yīng)，Qi等[4]開(kāi)發(fā)了近紅外光觸發(fā)的上轉(zhuǎn)換納米粒子和二氧化鈦的核殼結(jié)構(gòu)納米顆粒作為牙周炎的輔助療法。上轉(zhuǎn)換粒子在近紅外光觸發(fā)下發(fā)出紫外光，誘導(dǎo)二氧化鈦產(chǎn)生活性氧有效殺滅牙周病原菌，使生物膜中的菌落形成單位明顯減少3～4個(gè)數(shù)量級(jí)。在另一項(xiàng)研究中，通過(guò)兩親性硅烷對(duì)上轉(zhuǎn)換粒子進(jìn)行疏水修飾，將光敏劑二氫卟吩e6分子負(fù)載到疏水層中，在980nm的近紅外光照射下對(duì)牙齦卟啉單胞菌、中間普氏桿菌和具核梭桿菌及相應(yīng)的生物膜產(chǎn)生顯著的細(xì)菌殺滅效果[14]，表明上轉(zhuǎn)換粒子介導(dǎo)的光動(dòng)力療法能有效殺滅牙周致病菌、預(yù)防牙周炎和保護(hù)牙周組織，在牙周炎治療中具有巨大潛力。

3.3 碳納米管/石墨烯介導(dǎo)的光熱、光動(dòng)力療法用于抗菌治療和促進(jìn)組織再生

碳納米材料主要是碳納米管、石墨烯，可與藥物、靶向配體或成像造影劑等通過(guò)非共價(jià)或共價(jià)結(jié)合。由于其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)如良好的光熱性能、易于官能化、小尺寸、高比表面積，已被廣泛探索用于各種腫瘤和抗菌治療。

石墨烯具有顯著的力學(xué)性能，固有的抗菌活性，高的表面積，良好的生物相容性和促進(jìn)干細(xì)胞的分化作用[15]，被用作植入物、抗菌材料及藥物載體，在口腔領(lǐng)域被用于齲病、牙周炎的治療及作為種植體涂層[16]。為對(duì)抗細(xì)菌耐藥問(wèn)題，Wu等[17]合成戊二醛功能化的磁性還原石墨烯氧化物作為新型光熱劑，利于其磁性能有效捕獲細(xì)菌，在近紅外光照射10min下，能有效殺滅99%的金黃色葡萄球菌和大腸桿菌。Pourhajibagher等[18]利用石墨烯量子點(diǎn)-姜黃素復(fù)合納米材料作為光敏劑，解決姜黃素疏水性的問(wèn)題，在近紅外光照射下，兩者產(chǎn)生的活性氧能發(fā)生協(xié)同作用，高效抑制游離型和生物膜型牙周病原菌的生長(zhǎng)，可作為潛在的納米級(jí)牙周炎治療藥物。

碳納米管具有強(qiáng)的近紅外光吸收能力，滿足光熱治療條件。雖然它也擁有產(chǎn)生活性氧的能力，但因其疏水性通常不會(huì)單獨(dú)作為光敏劑應(yīng)用于光動(dòng)力療法，然而當(dāng)其表面被官能化時(shí)能夠作為光敏劑的重要載體，此外，它與光敏劑及相關(guān)靶向配體的共軛增強(qiáng)了靶向性和穩(wěn)定性，使其能更廣泛用于多種生物醫(yī)學(xué)。然而碳納米管的應(yīng)用也受到限制：一是不溶于大多數(shù)水溶液，無(wú)法適應(yīng)正常生物組織和生理環(huán)境；二是能進(jìn)入細(xì)胞核，具有潛在的遺傳毒性；三是會(huì)誘導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肉芽腫形成。因此，設(shè)計(jì)能在水溶液中穩(wěn)定分散的碳納米管材料是解決以上問(wèn)題的主要探索方向。為克服細(xì)菌抗生素耐藥的問(wèn)題，Tondro等[19]合成具有核殼結(jié)構(gòu)的聚吡咯涂層的碳納米管，在近紅外光照射下，聚吡咯涂層的碳納米管一方面通過(guò)升高溫度實(shí)現(xiàn)光熱滅菌，另一方面通過(guò)產(chǎn)生活性氧實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力療法，對(duì)銅綠假單胞菌具有顯著的滅菌作用。Kajiya等[20]還證實(shí)碳納米管產(chǎn)生的光熱應(yīng)力，可通過(guò)激活熱休克相關(guān)分子以誘導(dǎo)細(xì)胞成骨分化，從而促進(jìn)拔牙后牙槽窩中的骨沉積，提示碳納米管具有促進(jìn)牙周組織再生的潛力。

3.4 金屬有機(jī)框架介導(dǎo)的光熱、光動(dòng)力療法和藥物遞送用于抗菌抗炎治療

金屬有機(jī)框架是一種由金屬離子和有機(jī)物復(fù)合而成的雜化多孔材料，具有高比表面積、孔徑可調(diào)、功能多樣、載藥效率高等特點(diǎn)，藥物可被化學(xué)結(jié)合或物理包裹在金屬有機(jī)框架中。金屬有機(jī)框架能響應(yīng)內(nèi)源性刺激如pH、谷胱甘肽、離子、酶、硫化氫，或外源刺激如光、溫度、壓力[21]，因此，可作為一種刺激響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。光觸發(fā)金屬有機(jī)框架在光照下內(nèi)部分子構(gòu)象變化或化學(xué)鍵斷裂，以控制藥物的釋放。金屬有機(jī)框架的結(jié)構(gòu)和化學(xué)成分易于調(diào)控以實(shí)現(xiàn)特定功能，加入特定分子可賦予其光動(dòng)力或光熱能力，且內(nèi)部孔隙可作為治療藥物的載體，實(shí)現(xiàn)聯(lián)合治療[22]。Wu等[23]構(gòu)建了以MIL-88為核、ZIF-8為殼的核殼雙金屬有機(jī)框架，將光敏劑吲哚菁綠和化療藥物多柔比星分別載入MIL-88核和ZIF-8殼中，近紅外光照射后，吲哚菁綠可將光能轉(zhuǎn)化為熱能并產(chǎn)生活性氧，同時(shí)熱能觸發(fā)ZIF-8降解，實(shí)現(xiàn)化療藥物多柔比星的控制性釋放，實(shí)現(xiàn)腫瘤的光熱、光動(dòng)力和化療聯(lián)合治療。

Li等[24]設(shè)計(jì)了一種三氧化二鐵修飾的二維卟啉金屬有機(jī)框架納米片軟膏，其光動(dòng)力療法具有廣譜抗菌活性，顯示出優(yōu)異的牙周炎治療效果。Tian等[25]利用介孔普魯士藍(lán)納米粒子負(fù)載黃芩素，在近紅外光照射下，納米粒子的光熱效應(yīng)能快速清除牙周病原菌，釋放的黃芩素通過(guò)抗氧化作用促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞表型向M2型轉(zhuǎn)變，減輕牙周局部炎癥反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)牙周炎中的抗氧化、抗炎和抗菌的綜合療法。

3.5 其他

合成類光敏劑如亞甲基藍(lán)和甲苯胺藍(lán)因其潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)和毒性已逐漸被天然類光敏劑如姜黃素所取代，為克服天然類光敏劑的疏水性及體內(nèi)分布問(wèn)題，研究人員試圖將光敏劑包裹在各種蛋白質(zhì)、膜或膠束體系中[26]，以及將光敏劑與帶電聚合物組裝形成納米顆粒。基于這些聚合物的納米粒子在光敏劑的傳遞方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，一方面是聚合物納米粒子表面易于修飾，可增強(qiáng)其靶向性，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)的可控分布；另一方面能解決光敏劑疏水性問(wèn)題，提升其生物相容性和降解性。Shi等[27]制備的吲哚菁綠和聚陽(yáng)離子的自組裝納米粒子，由于顆粒表明帶正電荷，能更容易穿透牙齦卟啉單胞菌細(xì)胞膜，在吲哚菁綠介導(dǎo)的光熱療法和光動(dòng)力療法下能很好地發(fā)揮抗菌作用，抑制牙周炎進(jìn)展。

4 展望

本文總結(jié)了各種近紅外光響應(yīng)納米材料的特點(diǎn)及其在牙周炎抗菌治療中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。近紅外光的深部組織穿透性能實(shí)現(xiàn)牙周袋底的治療，通過(guò)光動(dòng)力療法、光熱療法及抗菌藥物響應(yīng)性遞送的抗菌治療預(yù)防和阻斷牙周炎的發(fā)生發(fā)展，也可通過(guò)光動(dòng)力療法調(diào)節(jié)牙周局部免疫炎癥，還可通過(guò)光熱療法促進(jìn)細(xì)胞成骨分化促進(jìn)牙周組織再生。但目前暫無(wú)一種合理的設(shè)計(jì)可同時(shí)實(shí)現(xiàn)牙周炎的抗菌、抗炎和促進(jìn)組織再生，且光熱產(chǎn)生的高溫和光動(dòng)力產(chǎn)生的活性氧難免會(huì)損傷牙周正常組織，這一難點(diǎn)可通過(guò)增加納米顆粒的細(xì)胞或細(xì)菌靶向性得以解決，但還需要根據(jù)近紅外響應(yīng)材料的設(shè)計(jì)和牙周治療的靶點(diǎn)做進(jìn)一步研究。綜上所述，近紅外光響應(yīng)納米材料在牙周炎抗菌治療應(yīng)用中具有高效性、可控性和安全性，在牙周炎治療中具有重要的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景，進(jìn)一步探索其治療機(jī)制并優(yōu)化材料設(shè)計(jì)，將為牙周炎的治療提供新思路。

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R781.4

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.01.029

第66批中國(guó)博士后基金面上項(xiàng)目（2019M663893XB）

高翔，電子信箱：xiangg@hospital.cqmu.edu.cn

（2022–07–31）

（2022–12–22）