賀思思,孫鴻妍,張曉天,楊 梅,任浩文,朱洪權(quán)*

(1.吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院 檢驗(yàn)科,吉林 長(zhǎng)春130022;2.吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病理生理系,吉林 長(zhǎng)春130021)

研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病(T2DM)患病率增加是糖尿病患病率增加的最主要原因[1-2]。胰島素抵抗是T2DM的重要發(fā)病機(jī)制,其導(dǎo)致的長(zhǎng)期慢性高血糖可引起腎臟、心血管、神經(jīng)等器官損害及功能障礙,最終可導(dǎo)致死亡[3]。盡早篩查出T2DM高危人群,及時(shí)給予生活干預(yù)和治療可有效延緩或阻止T2DM發(fā)展。因此尋找可以發(fā)現(xiàn)T2DM高危人群的生物標(biāo)志物及更有效的治療手段尤為重要的。脂肪細(xì)胞可分泌脂聯(lián)素,脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后可顯著降低胰島素抵抗,調(diào)解糖代謝[3]。本文就脂聯(lián)素的生物學(xué)特性及近年在T2MD診治中的進(jìn)展綜合如下。

1 脂聯(lián)素的生物學(xué)特性

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的分子量約為30 kDa的循環(huán)蛋白,作用于肝臟、血管和胰腺等組織,發(fā)揮胰島素增敏、降血糖和抗炎等決定性作用,是一種多功能調(diào)節(jié)劑[4-6]。脂聯(lián)素由N端分泌信號(hào)序列、高變結(jié)構(gòu)域、膠原結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C端球狀結(jié)構(gòu)域組成。人體血液循環(huán)的脂聯(lián)素主要以球形脂聯(lián)素(gAD)和全長(zhǎng)型脂聯(lián)素(fAD)存在,fAD翻譯后修飾為不同的多聚體,包括三聚體(LMW)、六聚體(MMW)和高分子量多聚體(HMW),HMW是脂聯(lián)素主要活性形式[7]。

2 脂聯(lián)素受體結(jié)構(gòu)與功能

脂聯(lián)素主要與其受體結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)糖代謝的作用。脂聯(lián)素受體主要包括AdipoR1和AdipoR2。骨骼肌表達(dá)的AdipoR1,對(duì)gAD具有較高親和力,AdipoR2主要局限于肝臟,是fAD和gAD的中等親和力受體。二者共同介導(dǎo)脂聯(lián)素發(fā)揮抗糖尿病作用[7-8]。鈣粘蛋白(T-cadherin)也可作為脂聯(lián)素輔助受體存在[7]。AdipoR1、R2的7次跨膜結(jié)構(gòu)圍成1個(gè)空腔,引導(dǎo)3個(gè)組氨酸殘基與1個(gè)鋅離子配位,脂聯(lián)素與其結(jié)合后啟動(dòng)下游信號(hào)事件[9]。

脂聯(lián)素受體的低表達(dá)與T2DM高發(fā)病率相關(guān)。YAMAUCHI等[10]研究發(fā)現(xiàn)敲除AdipoR1、R2基因的小鼠血清胰島素濃度顯著高于對(duì)照組小鼠,其血糖與胰島素抵抗指數(shù)明顯增高,糖耐量受損,表明胰島素抵抗的發(fā)生與脂聯(lián)素受體的下調(diào)有關(guān),參與T2DM發(fā)病過(guò)程。LAWBU等[11]證實(shí)在高脂飲食小鼠模型中,增強(qiáng)AdipoR1在肌肉中表達(dá)可改善糖耐量受損和胰島素抵抗。此外,AdipoR1、R2具有神經(jīng)胺酶活性,有研究表明,誘導(dǎo)小鼠AdipoR1和R2在肝細(xì)胞中的過(guò)表達(dá),可將神經(jīng)酰胺水解,降低神經(jīng)酰胺的胰島素抵抗、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化等作用,調(diào)節(jié)全身糖脂代謝穩(wěn)態(tài)[12]。綜上,AdipoR1和R2的表達(dá)被認(rèn)為與T2DM易感性相關(guān),是潛在的治療位點(diǎn)。

3 脂聯(lián)素調(diào)節(jié)血糖機(jī)制

肥胖或代謝綜合征引起的慢性炎癥細(xì)胞因子升高,可增加胰島素抵抗,是T2DM主要的發(fā)病機(jī)制之一。脂聯(lián)素可抑制核因子-κB和腫瘤壞死因子-α的分泌,發(fā)揮抗炎作用。AdipoR1、R2還具有神經(jīng)酰胺酶作用,產(chǎn)生的1-磷酸鞘氨醇對(duì)胰島B細(xì)胞具有保護(hù)作用[13]。脂聯(lián)素與AdipoR1、R2的C端結(jié)合,受體胞內(nèi)N端與接頭蛋白結(jié)合,啟動(dòng)下一級(jí)信號(hào)通路。脂聯(lián)素可通過(guò)誘導(dǎo)骨骼肌和肝臟AMP依賴蛋白激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶磷酸化,調(diào)節(jié)糖代謝[14]。gAD和fAD增加骨骼肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4(GLUT-4)轉(zhuǎn)運(yùn),增加對(duì)葡萄糖的攝取。脂聯(lián)素與 AdipoR2 結(jié)合可導(dǎo)致過(guò)氧化物酶體增殖活化受體-α(PPAR-α)信號(hào)通路的活性增加,增加胰島素敏感性。

4 脂聯(lián)素檢測(cè)在T2DM診斷中的應(yīng)用

4.1 脂聯(lián)素血清水平檢測(cè)

空腹血糖受損(Impaired Fasting Glucose,IFG)和糖耐量異常(Impaired Glucose Tolerance,IGT)是T2DM的前期狀態(tài),是從正常糖耐量向T2DM過(guò)渡的中間階段[15]。在IFG和IGT階段血清脂聯(lián)素已低于正常濃度,早期低脂聯(lián)素水平是T2DM的強(qiáng)危險(xiǎn)因素,因此,脂聯(lián)素可作為發(fā)現(xiàn)、診斷T2DM高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體及監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的指標(biāo)[16-17]。LI等[18]對(duì)3 008名受試者的血清脂聯(lián)素水平進(jìn)行檢測(cè),在隨訪的6年中,有164名受試者發(fā)展為T2DM,其脂聯(lián)素濃度都處于較低水平。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),隨著脂聯(lián)素濃度自然對(duì)數(shù)增加,T2DM發(fā)病率降低。此結(jié)論與其他研究結(jié)果一致,早期低脂聯(lián)素水平是T2DM的強(qiáng)危險(xiǎn)因素[16-17,19]。GALLA等[20]研究發(fā)現(xiàn)低脂聯(lián)素水平與IGT存在初步關(guān)系,脂聯(lián)素檢測(cè)可提示T2DM前的階段。脂聯(lián)素與T2DM的發(fā)展有很強(qiáng)的相關(guān)性,脂聯(lián)素濃度與胰島素敏感性呈正相關(guān)。

脂聯(lián)素在血清濃度較高,可達(dá)5～10 μg/ml,約占所有血漿蛋白的0.01%,與傳統(tǒng)糖耐量實(shí)驗(yàn)相比,血清脂聯(lián)素檢測(cè)操作簡(jiǎn)便、耗時(shí)更短,更易被檢出[13]。此外,成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21、半乳凝素-3、鐵蛋白分別與脂聯(lián)素的比值也可作為評(píng)估T2DM風(fēng)險(xiǎn)的新指標(biāo),聯(lián)合檢測(cè)可更準(zhǔn)確的診斷T2DM[6,21-22]。另有研究表明,胰島素、瘦素與脂聯(lián)素聯(lián)合檢測(cè)可早期診斷糖耐量受損和胰島素抵抗[23]。因此脂聯(lián)素可作為發(fā)現(xiàn)糖尿病前期重要的診斷因子之一。

4.2 脂聯(lián)素基因檢測(cè)

血清脂聯(lián)素的水平受脂聯(lián)素基因調(diào)控,因此可通過(guò)檢測(cè)脂聯(lián)素基因早期發(fā)現(xiàn)T2DM高風(fēng)險(xiǎn)人群。脂聯(lián)素基因(ADIPOQ)位于3q27染色體上,包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子,該基因上定位了T2DM的易感性位點(diǎn)[3]。T2DM是一種具有遺傳特性的疾病,當(dāng)父母一方患有T2DM,子女發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)約增加40%,當(dāng)父母雙方都患有T2DM時(shí),這一風(fēng)險(xiǎn)增加到70%[24]。ADIPOQ的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與T2DM發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),ADIPOQ部分的SNP被認(rèn)為是T2DM遺傳的潛在標(biāo)記。ALFAQIH等[16]對(duì)130名約旦前驅(qū)糖尿病患者以及130名對(duì)照組受試者脂聯(lián)素基因進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn):rs1501299的GT和TT基因型相對(duì)于GG基因型增加了糖尿病前期的風(fēng)險(xiǎn)。證實(shí)了脂聯(lián)素的SPN與T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。HUSSAIN等[25]對(duì)伊拉克400名T2DM患者和400名健康人rs2241766進(jìn)行基因分型,發(fā)現(xiàn)rs2241766T>G是伊拉克人發(fā)生T2DM的危險(xiǎn)因素,與血脂和胰島素抵抗有關(guān)。CUI等[26]發(fā)現(xiàn)rs10937273、rs182052、rs2241767和rs266729與T2DM相關(guān)。ZHOU等[27]發(fā)現(xiàn)rs16861194A>G受試者患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加。

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的廣泛開(kāi)展,疾病診斷到達(dá)了新的階段。對(duì)脂聯(lián)素不同SNP位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè),識(shí)別T2DM高危人群,可通過(guò)改善生活方式,增加脂肪組織分泌脂聯(lián)素水平,作為預(yù)防或延緩其向T2DM進(jìn)展的有效方法。脂聯(lián)素SNPs受環(huán)境、種族、遺傳等因素影響,在不同人群中存在差異,通過(guò)分子診斷的方法可更加精準(zhǔn)的對(duì)T2DM高危人群基因進(jìn)行檢測(cè),對(duì)T2DM的診斷、治療及預(yù)防具有重要臨床意義。

5 脂聯(lián)素在T2DM治療中的應(yīng)用

5.1 增加脂聯(lián)素濃度

血清脂聯(lián)素水平增加可改善T2DM患者胰島素抵抗,降低血糖濃度。目前被廣泛認(rèn)可的PPAR-γ激動(dòng)劑噻唑烷二酮(TZD),如羅格列酮和吡格列酮,其可通過(guò)增加脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)和分泌,提高T2DM患者血清脂聯(lián)素濃度,患者空腹血糖水平顯著降低,體重明顯增加[28]。Omega-3可以通過(guò)抑制瞬時(shí)受體電位的典型Ca2+通道來(lái)促進(jìn)脂聯(lián)素的合成[29]。此外,血管緊張素受體拮抗劑或咪唑啉類藥物[30]等均可使脂聯(lián)素水平增加。大麻素-1(CB1)受體阻斷劑也可調(diào)節(jié)脂聯(lián)素水平,但由于其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害作用尚未應(yīng)用于臨床[31]。BANERJEE等[32]研究發(fā)現(xiàn)給T2DM大鼠皮下注射質(zhì)粒脂聯(lián)素,3周后,T2DM大鼠血糖水平降至健康大鼠水平。因此,增加血清脂聯(lián)素濃度可有效降低T2DM患者血糖水平。

5.2 增加脂聯(lián)素受體刺激及表達(dá)

增加脂聯(lián)素受體刺激及表達(dá)可提高脂聯(lián)素水平,脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑AdipoRon可模擬脂聯(lián)素的促代謝過(guò)程,發(fā)揮降血糖作用,且AdipoRon不會(huì)導(dǎo)致由于直接注射脂聯(lián)素引起的相關(guān)副作用[33]。最近有研究表明,AdipoRon不僅可改善T2DM,對(duì)糖尿病腎病等糖尿病并發(fā)癥也有一定的靶器官保護(hù)作用[33]。MAZAHERIOUN等[34]發(fā)現(xiàn)T2DM患者補(bǔ)充n-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFAs)10周后,可明顯增加患者AdipoR1和AdipoR2基因表達(dá)及血清脂聯(lián)素水平。因此,增加脂聯(lián)素受體的刺激及表達(dá)有望成為T2DM治療的一種新方向。

6 小結(jié)

脂聯(lián)素在T2DM發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用,低血清脂聯(lián)素水平及特殊基因型都可增加T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。脂聯(lián)素有望成為診斷T2DM的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。調(diào)節(jié)T2DM患者體內(nèi)脂聯(lián)素濃度、脂聯(lián)素受體及脂聯(lián)素受體基因表達(dá),可改善胰島素抵抗,脂聯(lián)素對(duì)于治療T2DM存在廣泛的應(yīng)用前景。但目前部分觀點(diǎn)認(rèn)為骨密度降低、腫瘤生長(zhǎng)等不良反應(yīng)可能與脂聯(lián)素過(guò)表達(dá)有關(guān)。未來(lái)應(yīng)更多探究脂聯(lián)素在基因水平的調(diào)控、脂聯(lián)素受體下游的信號(hào)通路機(jī)制及脂聯(lián)素在細(xì)胞內(nèi)的活性,需要更多動(dòng)物模型及臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。