傅玉晗 綜述,陳 姝 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科,重慶 400010)

獲得性血友病A(AHA)是由于循環(huán)中產(chǎn)生針對凝血因子Ⅷ(FⅧ)的自身抗體導致Ⅷ因子活性下降的罕見性出血性疾病。早在1940年LOZNER等報道了1例老年男性患者出現(xiàn)血友病樣出血表現(xiàn),但與典型血友病不同,其患者血漿可使健康人血漿凝血時間延長從而發(fā)現(xiàn)此類患者循環(huán)中抗凝物的存在。該病早期報道的死亡率可達42%[1],近年來隨著對本病認識的提高死亡率明顯下降,但有研究顯示免疫抑制治療(IST)相關(guān)死亡率甚至超過直接由出血導致的死亡率,AHA的IST仍極具挑戰(zhàn)性,需要不斷總結(jié)經(jīng)驗并探索優(yōu)化的治療方案。故本文將主要從AHA基本臨床特征、抑制物特點、目前主要的IST方案及最新的治療方案進行綜述。

1 基本臨床特征

AHA主要表現(xiàn)為近期急性出血,以既往無出血史和陽性家族史的患者出現(xiàn)自發(fā)性出血或者在外傷、有創(chuàng)操作時發(fā)生異常出血為特點,以及孤立性活化的部分凝血活酶時間(APTT)延長。其發(fā)病率約1.5/100萬[1],國內(nèi)尚缺乏本病的流行病學資料,其數(shù)據(jù)主要來自國外,由于對本病的認識不足及部分患者出血輕微等因素導致漏診、誤診,其實際發(fā)病率可能是被低估的。男女各年齡段均可發(fā)病,但主要集中在老年人群,另外20～40歲育齡期女性由于妊娠也存在一個發(fā)病高峰,兒童罕見[2-4]。國外幾個大型研究中患者診斷中位年齡在70～80歲,超過80%的患者年齡超過65歲[2,4-5],而納入了187例患者的中國獲得性血友病登記(CARE)研究及中國數(shù)個單中心數(shù)據(jù)報告中患者的診斷中位年齡均<70歲,提示國內(nèi)的AHA患者發(fā)病年齡可能更小[6-7]。與AHA相關(guān)的常見病因有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、藥物、妊娠或產(chǎn)后、皮膚疾病、感染等,最近也有關(guān)于2019年新型冠狀病毒感染或其疫苗接種后的AHA報道,約50%的患者沒有明確病因或伴隨的相關(guān)疾病[3-5,8-10]。其出血表現(xiàn)具有明顯異質(zhì)性,可從沒有出血而僅發(fā)現(xiàn)孤立的APTT延長到危及生命的出血,且與抑制物滴度沒有直線相關(guān)性。最常見的是皮下出血(可超過80%)和肌肉出血,其他出血部位有泌尿生殖系、消化道、腹膜后和顱內(nèi)出血等,與血友病不同其關(guān)節(jié)出血少見,這種出血模式的機制尚不清楚[2,6,11]。對于本病的治療主要包括3個方面:控制急性出血、清除抑制物、消除誘因或治療原發(fā)疾病。其中清除抑制物是治療的基石,只要存在抗 FⅧ抑制物,復發(fā)性出血風險就會持續(xù)存在,除了某些具有自發(fā)緩解特征的情況,如妊娠、某種確定的藥物、兒童,且沒有出血表現(xiàn)時,是立即進行清除抑制物治療還是在觀察抑制物變化趨勢后再確定是否進行抑制物根除治療尚無統(tǒng)一定論,其余患者在確診后應(yīng)立即采取IST以清除FⅧ抑制物,恢復Ⅷ因子活性(FⅧ∶C)[1,12-13]。

2 AHA中凝血因子Ⅷ抑制物的特點

AHA中的抑制物是針對內(nèi)源性FⅧ的自身抗體,為多克隆抗體,能夠中和FⅧ的活性和(或)加速其清除,這些自身抗體主要屬于 IgG1 和 IgG4亞類,可識別FⅧ分子結(jié)構(gòu)域 A2、A3 和 C2 中的表位,干擾其與凝血因子Ⅸ(FⅨ)、磷脂和血管性血友病因子(VWF)的相互作用[11,14]。通過Bethesda法或Nijmegen法測量抑制物滴度時呈現(xiàn)出抑制物與FⅧ∶C呈非線性Ⅱ型滅活動力學,即快速滅活期后存在平臺期,不能完全中和且可逆地抑制FⅧ而有剩余FⅧ。而在遺傳性血友病A伴抑制物形成中,通過以上方法測量時抑制物與FⅧ滅活呈線性Ⅰ型滅活動力學,抑制物可完全中和FⅧ,即殘余FⅧ活性與抗體濃度呈反比。該抑制物呈現(xiàn)時間溫度依賴性,具體表現(xiàn)為在APTT糾正實驗中將患者血漿與正常血漿以1∶1等比例混合后在37 ℃條件下孵育2 h,在孵育過程中正常血漿中的FⅧ∶C會進一步下降。目前對于AHA中抑制物作用的病理生理機制并不清楚,相關(guān)研究也很少,總的來說由于FⅧ抑制物的特點及根據(jù)已有的研究均提示抑制物的滴度、殘余FⅧ活性、出血的嚴重程度三者之間兩兩各無直接相關(guān)性。評估抑制物的滴度及殘余FⅧ活性主要用于治療后的隨訪而不能用于危險分層,但FⅧ水平極低(<1%)的患者及抑制劑滴度較高(>20 BU/mL)的患者在抑制物根除治療的成功和生存率方面,預(yù)后可能較差[15]。

3 清除抑制物治療

3.1一線治療方案 目前,AHA中國指南[1]及北美止血與血栓形成學會關(guān)于證據(jù)和治療指南更新[12]中對于一線治療方案的推薦比較一致,即單獨使用糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺/利妥昔單抗,具體給藥方式請參照中國指南[1],本文不做贅述。而國際建議對于一線治療方案的推薦則有不同[16],其直接基于GTH研究中[15]的預(yù)后因素進行預(yù)后分層(良好組為FⅧ∶C≥1%且抑制物滴度≤20 BU/mL;不良組為FⅧ∶C<1%或抑制物滴度>20 BU/mL),推薦預(yù)后良好組一線方案給予糖皮質(zhì)激素單藥,不良組一線方案給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺/利妥昔單抗。而前兩者僅對預(yù)后不良組患者單用糖皮質(zhì)激素在3周內(nèi)有效的可能性較小做出提示,未基于此預(yù)后因素進行治療方案推薦。

GTH研究是最大的前瞻性研究[15],共納入102例患者,所有患者均接受預(yù)定義的治療方案,即糖皮質(zhì)激素單藥起始,3周后無緩解則加用環(huán)磷酰胺,過渡3周再無緩解根據(jù)情況停用環(huán)磷酰胺改為利妥昔單抗。該研究數(shù)據(jù)顯示,診斷時的FⅧ∶C是對清除抑制物治療應(yīng)答最重要的預(yù)后因素,FⅧ∶C<1%的患者與FⅧ活性更高的患者相比達到部分緩解(FⅧ∶C >50%,無出血且止血治療暫停至少24 h)的比例和時間更少、更長(分別為77.0%vs.89.0%,43 dvs.24 d)。FⅧ 抑制劑滴度高(>20 BU/mL)的患者對僅使用類固醇根除的反應(yīng)也較差,根據(jù)這些數(shù)據(jù)國際建議將患者分為預(yù)后良好組和不良組。雖然這是前瞻性的研究且采用了統(tǒng)一的治療標準使數(shù)據(jù)更具可比性,但AHA患者個體之間臨床表現(xiàn)及合并基礎(chǔ)疾病異質(zhì)性明顯,GTH使用的序貫治療策略和國際建議的預(yù)后分層是否適用需要在更大規(guī)模的研究中進一步確認。最大登記處EACH2研究[16]及中國血友病登記處CARE研究[6]結(jié)果均提示,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺較單獨使用糖皮質(zhì)激素達到完全緩解的中位時間更短(74 dvs.108 d,62 dvs.69 d),緩解率更高(80.0%vs.58.0%,87.5%vs.62.2%),持續(xù)緩解患者更多(70.0%vs.48.0%,82.8%vs.48.6%)。在CARE研究中基于利妥昔單抗的方案較單用糖皮質(zhì)激素也有更高的持續(xù)緩解率(86.4%vs.48.6%),但單用利妥昔單抗效果較差,在EACH2中完全緩解率僅有42.0%,除非有其他免疫抑制劑禁忌不推薦單用[1,6,16]。

3.2二線治療方案 對于一線治療后3～5周抑制劑滴度未下降或基線 FⅧ 水平升高的患者,應(yīng)考慮進行二線治療。對于二線治療國內(nèi)外指南或共識建議一致[1,12-13]。即單用糖皮質(zhì)激素者二線加用環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗,一線使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺者二線使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗,同理類推。對于是否可三藥聯(lián)用指南尚未提及,對于老年人群三聯(lián)強化IST可能會增加IST相關(guān)不良事件尤其是感染,但在EACH2、CARE研究中均有一線使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細胞毒性藥物及利妥昔單抗三聯(lián)用藥的病例(分別為8例和18例),對于這部分患者相關(guān)研究中并未報道有明顯增加的IST相關(guān)不良事件,對于相對年輕、合并癥少且體能狀況好的患者作為后線治療可能是合適的。

3.3三線治療方案 目前對于一二線治療方案均無效時,尚無具體的推薦及更多的臨床數(shù)據(jù)支持,國內(nèi)外指南建議嘗試其他免疫抑制劑如霉酚酸酯、硫唑嘌呤、長春新堿、環(huán)孢素A和他克莫司等,近年也有報道應(yīng)用硼替佐米成功治療AHA的[17-18]。有研究發(fā)現(xiàn),硼替佐米用于利妥昔單抗治療無效的復發(fā)AHA,提示硼替佐米可能對CD20陰性漿細胞具有清除作用[18-19]。對于難治復發(fā)的患者,可以重復之前的有效藥物,或通過臨床試驗探索更多藥物。作者所在的科室有過1例63歲老年AHA患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CD38單抗達雷妥尤(100 mg每周1次,連用4次)作為一線治療達到穩(wěn)定的完全緩解,達緩解時間為73 d。但目前尚無應(yīng)用達雷妥尤治療AHA的報道,不過2種藥物同時應(yīng)用,并不能評估達雷妥尤在治療中是否發(fā)揮了作用,但在隨訪過程中沒有觀察到IST相關(guān)不良事件。

目前認為大劑量靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)在AHA中療效不佳,血漿置換或者免疫吸附法可應(yīng)用于高危AHA(難以控制的出血、抑制物高滴度、常規(guī)免疫治療無效及需要外科干預(yù)等特殊情況)。一項關(guān)于免疫吸附法的meta分析提示免疫吸附法可使95%的患者抑制物滴度下降[20],可能是高危獲得性血友病患者的有益輔助治療,但是其無法持續(xù)清除抑制物。

3.4妊娠相關(guān)AHA的IST治療 妊娠期及哺乳期IST方案首選糖皮質(zhì)激素單藥治療,但是妊娠糖尿病和高血壓的風險增加,應(yīng)密切監(jiān)測,特別是在懷孕的晚期。妊娠期AHA患者應(yīng)用細胞毒性藥物如環(huán)磷酰胺不安全,但產(chǎn)后非哺乳期可應(yīng)用,基于在風濕免疫疾病中孕婦的用藥經(jīng)驗,硫唑嘌呤在孕期被認為是相對安全的[21]。也有報道利妥昔單抗用于該類患者的治療,但妊娠患者一般情況下應(yīng)避免,哺乳期可應(yīng)用,進入母乳的IgG是有限的且口服吸收很差[8]。這部分患者有一定的自發(fā)緩解率,意大利共識[14]建議這類患者如無出血且迅速檢測到FⅧ水平正?；鸵种苿┑味冉档偷内厔?可不立即行清除抑制物治療;其他指南及共識仍建議一經(jīng)診斷就行抑制物清除治療,但是IST達完全緩解的時間比其他類型AHA長[1,12-13]。

4 新的AHA治療方案

IST相關(guān)毒性尤其是感染仍是導致AHA患者死亡的重要原因,甚至超過直接由出血導致的死亡,最近幾個大的隊列報道的出血相關(guān)死亡率為0～7.4%,IST相關(guān)死亡率為1.2%～15.7%[2,5-6,15-16,22]。目前最佳的IST方案尚無共識,但總的來說其優(yōu)化方向是提高療效、降低毒性及縮短緩解時間。

SIMON等[23]最新發(fā)表了包含32例AHA患者采用統(tǒng)一的CyDRi方案(環(huán)磷酰胺1 g靜脈推注第1、22天,地塞米松40 mg靜脈推注/口服第1、8、15、22天,利妥昔單抗100 mg靜脈推注第1、8、15、22天)的回顧性分析。通過地塞米松脈沖式給藥降低糖皮質(zhì)激素相關(guān)毒性,同時通過聯(lián)合用藥保持療效,若在給藥第1個周期后的第43天沒有觀察到滿意的療效或復發(fā)可以重復該方案,其中1個患者最多接受9個循環(huán)。從報道的結(jié)果來看,在779.5 d的中位隨訪時間里,90.6%的患者得到持續(xù)完全緩解,完全緩解的中位時間為77 d,治療相關(guān)的死亡率為3.1%,IST相關(guān)感染率為15.6%,相較幾個大的隊列中應(yīng)用常規(guī)IST方案的結(jié)果分別是45.3%～74.2%、39～108 d、1.2%～15.7%、2.6%～36.0%[2,5-6,15-16,22],其療效是顯著的,而IST相關(guān)的不良反應(yīng)是相對低的,且有10例患者包括復發(fā)經(jīng)歷了2次及以上循環(huán)的治療,提示在第一次治療反應(yīng)不佳及復發(fā)的患者重復該方案仍可獲得緩解。總的來說該方案呈現(xiàn)了好的療效及低毒性的結(jié)果,雖然對于AHA來說32例病例已經(jīng)是一個不小的樣本,但仍需更多的數(shù)據(jù)來支持其結(jié)果,毋庸置疑該方案為AHA的治療提供了全新的思路及臨床數(shù)據(jù)。

DOBBELSTEIN等[24]根據(jù)GTH研究中的預(yù)后因素將25例患者分為預(yù)后良好組與不良組(如前所述)采用不同的治療策略,在第1、2、5和6周口服地塞米松40 mg,每周連續(xù)4 d(所有患者);靜脈使用利妥昔單抗 375 mg/m2每周1次,第1～4 周(預(yù)后不良組)或3～6周(預(yù)后良好組);和靜脈注射環(huán)磷酰胺750 mg/m2每周1次,在第 5 周和第 7 周(預(yù)后不良組)或第 8 周和第 10 周(預(yù)后良好組),該方案同樣是通過脈沖式應(yīng)用糖皮質(zhì)激素減少激素暴露時間,同時通過階梯式聯(lián)合其他藥物來保證療效,在中位隨訪時間為269 d里,68%的患者獲得了完全緩解,達完全緩解中位時間112 d,IST相關(guān)死亡8%,而IST相關(guān)的感染事件達64%,顯然從這種方案沒有觀察到更好的療效反而達緩解時間更長、感染風險顯著升高,相較于SIMON等[23]的方案,這種階梯式方案可能會延長IST時間再加上不降低強度的聯(lián)合治療可能會使感染風險升高,而脈沖式給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合初始的降低強度的IST可能會帶來高療效、低毒性的獲益。

作者所在單位采用了一種降低強度的初始多藥聯(lián)合IST方案,以期縮短完全緩解時間,而降低抑制物持續(xù)存在所帶來的出血風險,即在常規(guī)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上加用小劑量利妥昔單抗(100 mg每周1次,共4次),這種減少劑量的利妥昔單抗在自身免疫性溶血性貧血的低?；颊咧幸驯皇褂?但療效沒有損失[25]。同時加用硼替佐米(1 mg共用1次,IST開始的1周內(nèi)),硼替佐米已被報道成功治療AHA[17-18],可能對CD20陰性漿細胞具有清除作用,關(guān)于該藥治療AHA報道很少,仍是一種探索性應(yīng)用。共治療了6例相對年輕的患者(35～66歲,中位年齡51歲;FⅧ活性1%～5%;抑制物滴度7.2～384.0 BU/mL),與中國CARE研究中的中位年齡相近。所有患者均達到了第1次完全緩解(抑制物滴度<0.6 BU/mL、FⅧ∶C≥50%,免疫抑制劑停用)。達完全緩解時間19～66 d,中位時間41 d,而CARE研究[6]中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗達部分緩解的中位時間均為42 d,提示該方案有縮短緩解時間的潛能。只有1例合并慢性阻塞性肺疾病的患者在治療過程中發(fā)生肺部感染,其余患者均未觀察到感染事件。在相對年輕且合并癥少的患者中應(yīng)用這種初始強化的方案或許是可行的。盡管只有6例患者,臨床證據(jù)不足以證明這種方案是否真的具有高緩解率、縮短緩解時間并且不增加感染風險,但在探索AHA優(yōu)化治療方案階段這些新的嘗試,作者認為有必要被提及。

上述的3種治療方案,在治療初始即使用降低劑量(主要是降低利妥昔單抗劑量:100 mg每次1周,共4周)的強化多藥聯(lián)合方案能提高完全緩解率,而通過脈沖式給予糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺的方式不增加這種多藥聯(lián)合方式的IST相關(guān)毒性。初始聯(lián)合小劑量硼替佐米的四聯(lián)方案在相對年輕且無基礎(chǔ)疾病的患者中似乎是可行的,但硼替佐米作為在AHA治療中較新穎的藥物仍在探索階段。

AHA是自身免疫紊亂導致的罕見出血性疾病,其臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性,發(fā)病的病理生理機制尚不明確,也無特征性指標可預(yù)測嚴重程度,其治療仍極具挑戰(zhàn)性,雖然近年來隨著對本病的認識不斷提高,國內(nèi)外指南共識不斷更新,但AHA的IST總體來說是比較籠統(tǒng)的,對于復發(fā)、難治的后線用藥方案也缺乏足夠的臨床證據(jù)來指導藥物的選擇。IST相關(guān)不良反應(yīng)是不可避免的,尤其是AHA這種主要發(fā)生在老年群體的疾病,未來主要的方向在于降低毒性、保證療效及縮短緩解時間。關(guān)于AHA的IST目前較新的藥物有硼替佐米,但確切療效還需進一步驗證,主要在于用藥方案的調(diào)整,未來需不斷探索新的優(yōu)化治療方案,為臨床治療積累更多經(jīng)驗。