徐 玲 綜述,李志勇 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院內分泌科,重慶 402160)

我國糖尿病患者基數龐大,在慢性疾病患病率中排名第二,僅次于高血壓,并且患者整體血糖控制不佳[1]。糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)一直被認為是評估血糖的金標準[2]。然而,它也有一些弱點限制了其作為血糖控制的唯一標記物的使用[3]。隨著連續(xù)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring,CGM)技術的進步,2020年美國糖尿病協(xié)會(American diabetes association,ADA)指南引入3.9～10.0 mmol/L的目標范圍內時間(time in target range,TIR)作為短期血糖治療的直觀和關鍵參數[4]。TIR與HbA1c密切相關,并與微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生風險有關,且與 HbA1c 相似,但前者提供了更多信息,可以反映短期血糖狀態(tài)。本文就TIR在糖尿病并發(fā)癥、HbA1c以及相關臨床試驗的研究進展方面進行綜述。

1 TIR的含義

TIR有狹義和廣義含義之分,日常臨床中所說的TIR是指其狹義意義。狹義TIR意為24 h血糖在目標范圍(一般是3.9～10.0 mmol/L,或3.9～7.8 mmol/L)內的時間(通常以min表示)或其百分比;廣義TIR是指血糖在不同區(qū)間(低、高值)的時間,并在臨床上應對其進行定量。這為低血糖或高血糖的頻率和持續(xù)時間是否隨著時間的推移而改善提供了有價值的信息[4],有助于反映低、高血糖事件緊急性并指導臨床決策。TIR是衡量血糖控制質量的一個關鍵指標,關于TIR的討論應包括關于低于目標范圍的時間(time below range,TBR)的討論,最近的共識建議大多數 1 型糖尿病(type1 diabetes,T1DM)或 2 型糖尿病(type2 diabetes,T2DM)患者的目標TIR>70%,TBR (<3.9 mmol/L) <4%和TBR (<3.0 mmol/L)<1%,但具體的目標TIR應該遵循個體化原則,特別是對于老年人、兒童及孕婦等高危人群需要選擇不同的目標TIR[5]。

2 TIR與糖尿病并發(fā)癥的關系

在臨床中,可以使用 CGM 和 自我血糖監(jiān)測(self-monitoring of blood glucose,SMBG)這2種方法來計算TIR。CGM 是通過至皮傳感器,保持24 h連續(xù)監(jiān)測血糖水平。而SMBG則是通過測定至少7個時間點(早、午、晚餐前及餐后+睡前)的指尖血糖來進行血糖監(jiān)測。CGM和SMBG 的TIR值相近,但 CGM 能提供更全面的血糖流動信息。

2.1TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥相關性的臨床研究 BECK等[6]通過SMBG得到的患者血糖數據來計算TIR,并分析其與微血管之間的關聯(lián),結果顯示:TIR每減少 10%,則糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)的風險上升 64%,而微白蛋白尿結局危險率則提高 40%。RANJAN等[7]研究了在使用傳感器增強型胰島素泵治療的T1DM患者中所引起的CGM衍生的TIR變化與白蛋白尿之間的關聯(lián)。結果顯示:TIR每增加10%,尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin-to-creatinine ratio,UACR)下降19%,HbA1c每減少10 mmol/mol,UACR下降18%,平均動脈壓每減少10 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa),UACR下降31%。治療引起的TIR增加與 T1DM 患者白蛋白尿的減少顯著相關。SHENG等[8]研究了TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥之間的相關性,結果顯示,(1)TIR和 HbA1c 之間呈線性相關。隨著TIR的降低,HbA1c顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義。(2)糖尿病腎病患者與非糖尿病腎病患者的TIR值有顯著差異。風險評估顯示,TIR越低,糖尿病腎病的風險就越高。同時,TIR<40%還是糖尿病腎病的一個危險因素。(3)糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN) 與非DPN之間的TIR值差異顯著。TIR<70%是 DPN 的危險因素。(4)TIR<50%是 DR 的危險因素。這說明TIR不僅可作為短期血糖控制的參考指標,反映臨床血糖調節(jié)情況,還能預測糖尿病微血管并發(fā)癥的風險。

2.2TIR與糖尿病大血管并發(fā)癥相關性的臨床研究 LU等[9]對 2 215 例T2DM患者進行了通過CGM所測得的TIR和頸動脈內-中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)的相關性研究,發(fā)現(xiàn)CIMT異常組TIR顯著低于CIMT正常組(P<0.001)。隨著TIR增加,CIMT異常的患病率逐漸下降。TIR每增加10%, CIMT異常的風險可下降6.4%。LI等[10]研究了TIR與T2DM患者下肢動脈疾病(lower extremity arterial disease,LEAD)的相關性,結果表明:患有 LEAD 的 T2DM 患者的TIR水平顯著低于無 LEAD 的患者。此外,LEAD患病率隨著TIR上升而降低(P<0.05)。在調整其他協(xié)變量后,TIR是T2DM患者發(fā)生LEAD的獨立決定因素,并且TIR水平根據LEAD的嚴重程度存在顯著差異。LU等[11]的研究發(fā)現(xiàn),低TIR與T2DM患者全因死亡率和心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)病死率的增加有關,并為TIR作為長期不良臨床結局的有效替代指標提供了理論依據。在T2DM患者中,TIR與全因風險和CVD風險之間存在強的、分級的逆相關關系。

2.3TIR與糖尿病神經系統(tǒng)并發(fā)癥相關性的臨床研究 MAYEDA等[12]對包括有81例合并慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的105例T2DM患者進行了TIR和DPN的關系研究。結果顯示,T2DM患者TIR每下降10%,密歇根神經病變篩查得分大于或等于2(如果有2個或更多的癥狀,則為陽性)的危險增加25%。同時該研究還對合并CKD患者的亞組進行了分析,結果也類似,但是,HbA1c和DPN癥狀方面則無明顯的相關性。這項研究還表明,低TIR和高葡萄糖管理指標與DPN癥狀相關,以CGM為基礎的TIR在評價糖尿病神經病變方面具有重要意義。GUO等[13]研究了TIR與T2DM患者心血管自主神經病變(cardiovascular autonomic neuropathy,CAN)的相關性,結果表明,嚴重的CAN患者TIR較低,隨著TIR四分位數增加,CAN的嚴重程度下降,TIR與CAN呈負相關。GUO等[14]研究了TIR與T2DM患者運動功能障礙的相關性,結果表示:運動功能障礙(+)患者血清TIR水平降低(P<0.001)。與TIR最低三分相(44.52%)比較,TIR中三分相(20.51%)、最高三分相(21.94%)的運動功能障礙發(fā)生率明顯降低(P<0.001)。提示TIR與獨立于HbA1c的運動功能障礙的患病率呈負相關。KIM等[15]的研究結果顯示,TIR每增加10%與CAN的嚴重程度呈顯著負相關。同時在高血糖的指標中,超過范圍(time above range,TAR)具有重要臨床意義,其通常指血糖水平大于10.0 mmol/L,TAR每增加10%與CAN的存在和CAN的嚴重程度獨立相關。表明TIR和TAR與T2DM門診患者的CAN顯著相關。YANG等[16]的研究發(fā)現(xiàn),與無痛組相比,輕度疼痛組和中、重度疼痛組TIR水平顯著降低。輕度疼痛和中、重度疼痛的患病率隨TIR四分位數的增加而降低。Logistic回歸分析顯示,TIR水平降低與任何疼痛和中、重度疼痛的風險增加顯著相關。TIR與痛性糖尿病神經病變相關。GUO等[17]對510例房顫(atrial fibrillation,AF)合并糖尿病的患者進行研究,提示通過CGM評估的血糖控制與腦卒中風險之間的關聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn),更好的TIR與AF和糖尿病患者的腦卒中風險降低獨立相關,應該鼓勵患者盡可能達到可實現(xiàn)的TIR來降低腦卒中的風險[17]。

綜上所述,TIR與糖尿病患者的微血管、大血管和神經系統(tǒng)的并發(fā)癥密切相關,隨著TIR的升高,相關并發(fā)癥的嚴重程度隨之降低。

3 TIR與HbA1c的關系

HbA1c一直被認為是評估血糖控制的“金標準”,但實際上HbA1c可能不是個體患者血糖控制的良好指標。首先,與血糖無關的外部因素可能會對HbA1c值產生影響[3]。影響紅細胞周轉的條件,如貧血、缺鐵、最近輸血或血紅蛋白病,可能導致HbA1c值錯誤[3]。糖化率的種族差異也可能影響HbA1c測量的準確性[3]。此外,與給定的HbA1c水平相關的平均葡萄糖濃度和葡萄糖分布范圍很廣[3],HbA1c也沒有提供糖尿病控制的其他重要信息,如血糖變異性或低血糖事件的頻率和分布[3]。所以,血糖評價指標呼喚全面、有效、簡單、直觀的統(tǒng)一標準。近年來,新出現(xiàn)的TIR指標與HbA1c之間存在著一些關聯(lián)。BECK等[18]研究了TIR 3.9～10.0 mmol/L和高血糖,與HbA1c的關系。結果顯示:TIR為70%和50%分別對應于HbA1c約為7%和8%。TIR每增加10%(每天2.4 h),HbA1c平均下降0.6%。在T1DM中,反映高血糖(包括TIR和平均血糖)的CGM指標彼此高度相關,但僅與HbA1c中度相關。對于給定的TIR或TIR中的變化,可能對應的HbA1c值范圍很大。PETERSSON等[19]的研究探討了目標范圍內時間(time in target range,TIT)與HbA1c的關系。本研究提示HbA1c與停留在血糖靶區(qū)的時間之間存在非線性關系。其中HbA1c值為6.5%等于50%TIT值(3.9～7.8 mmol/L)。這一發(fā)現(xiàn)表明,TIT可以作為HbA1c的補充,供糖尿病患者和醫(yī)療保健專業(yè)人員在門診期間評估血糖控制情況。VIGERSKY等[20]選取18篇文獻中配對HbA1c和TIR數據進行分析,得出對于TIR的每一個絕對變化10%,HbA1c的變化為0.8%。HbA1c和TIR之間有很好的相關性,這可能允許轉變到TIR為確定臨床研究結果、預測糖尿病并發(fā)癥風險和評估個體患者的血糖控制的首選指標。LU等[21]的研究表明,由于T1DM患者往往比T2DM患者有更高的血糖變異程度,盡管HbA1c相同,但他們的TIR值可能不同。當估計糖化血紅蛋白(estimated HbA1c,eHbA1c)>7.8%時,葡萄糖變異系數(coefficient of variation,CV)越大,TIR越高,而當eHbA1c<7.8%時,TIR隨CV的增加而降低。當eHbA1c處于低或高范圍時,CV不同的患者TIR差異更大。CV可以解釋TIR和HbA1c相關性的大部分變化。血糖變化顯著調節(jié)了TIR和eHbA1c之間的關系,在設定個性化TIR指標時應考慮到血糖變化。MARTENS等[22]研究了糖尿病患者的血糖指標:餐后血糖、TIR和HbA1c之間的聯(lián)系,最近評估TIR和HbA1c之間關系的分析顯示,兩者之間存在相反的關系:TIR增加與HbA1c減少相關,TIR增加10%對應的HbA1c降低約0.5%。TIR受TAR的影響很大;因此,改善TAR可以改善TIR,反之亦然,只要改善TAR和TIR值不會以增加低血糖時間為代價。OHIGASHI等[23]研究的結果表明在T1DM、T2DM患者中,HbA1c、糖化白蛋白(glycated albumin,GA)與TIR呈負相關,而1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-anhydro-D-glucitol,1,5-AG)與TIR呈正相關。LING等[24]探討了妊娠期T1DM患者CGM指標與HbA1c的關系,妊娠期間平均HbA1c和TIR分別為6.49%±1.29%和76.16%±17.97%。妊娠期HbA1c與TIR 3.5～7.8 mmol/L(r=-0.429,P=0.001)、血糖均值(r=0.405,P=0.001)和TAR 7.8(r=0.435,P=0.001)呈中度相關,與TBR 3.5 mmol/L(r=0.034,P=0.001)呈弱相關。平均而言,HbA1c下降1%(11 mmol/mol)對應于TIR 3.5～7.8 mmol/L增加8.5%。 妊娠期HbA1c分別為6.0%、6.5%和7.0%,相當于TIR 3.5～7.8 mmol/L所對應的78%、74%和69%。即妊娠期間HbA1c與TIR 3.5～7.8 mmol/L之間存在中度相關。為了達到HbA1c低于6.0%的目標,T1DM孕婦在懷孕期間應爭取TIR 3.5～7.8 mmol/L>78%(1 123 min)。因此TIR與HbA1c呈線性負相關,但二者并不能夠一一對應、相互替代,無論是應用TIR還是HbA1c進行血糖評估都存在一定局限性,所以應發(fā)揮各種指標的優(yōu)勢,相互補充共同評價血糖管理情況。

4 TIR作為臨床試驗的評估指標

近年來,一些糖尿病新療法已被引入臨床領域,但患者的HbA1c水平并沒有明顯改善,已知HbA1c并不是血糖程度的最完整表達。而實際上這些新療法能夠更好地調控患者血糖,減少每天血糖波動,所以HbA1c作為“金標準”評價并不能全面反映出新療法的臨床意義。而CGM能夠及時反映患者體內血糖情況,能夠評估患者每天血糖達標情況。以TIR為臨床試驗評估指標的實驗相繼進行,探討了與糖尿病治療管理多個方面的影響因素,有助于臨床醫(yī)生及患者更好地管理血糖及延緩糖尿病各種并發(fā)癥的發(fā)生。TAN等[25]研究了社會經濟地位(socioeconomic status,SES)和TIR的時間百分比之間的關系。多變量混合效應線性回歸發(fā)現(xiàn)HbA1c與相對社會經濟劣勢指數(Index of Relative Socio-economic Disadvantage,IRSD)呈負相關。在調整混雜變量后,有證據表明TIR和 IRSD 之間存在正相關。研究表明,基于區(qū)域的 SES 測量與血糖目標之間存在臨床和統(tǒng)計學上的顯著關聯(lián),因為社會經濟地位較低的人群不太可能實現(xiàn)血糖目標。RAMIREZ等[26]研究了糖尿病青少年兒童護理計劃(program of care for adolescents and children with diabetes mellitus,PAANDA)對患有糖尿病的兒童和青少年的作用,結果顯示多學科的PAANDA干預對血糖控制有好處,在糖尿病兒童和青少年人群中改善了TIR、HbA1c水平顯著下降1.8%。KURODA等[27]研究了T2DM患者的TIR、血糖變異性和患者特征之間的關系。通過對281例參加多中心隊列研究的門診T2DM患者進行了連續(xù)血糖監(jiān)測。結果表明,疾病持續(xù)時間和糖尿病并發(fā)癥與TIR惡化有關。GOLDENBERG等[28]比較T2DM患者使用胰島素德谷 U100和胰島素甘精 U100的TIR。德谷與甘精 U100在主要終點上的無劣性和優(yōu)勢被證實,其平均TIR為72.1%,而甘精U100為70.7%。在嚴格的血糖范圍內,德谷優(yōu)于甘精U100。德谷與甘精U100相比,夜間血糖低于范圍(TBR:<3.9 mmol/L)的時間也明顯減少,夜間低血糖小于3.0 mmol/L的時間明顯減少。與甘精U100相比,德谷提供了更多的TIR和時間。CONGET等[29]評估了甘精胰島素300 U/mL(甘精300)與德谷胰島素100 U/mL(德谷100)TIR百分比相比的有效性;結果顯示兩組TIR3.9～10.0 mmol/L全程相似,甘精300組和德谷100組分別為52.4%±14.0%和49.3%±13.9%。夜間,甘精300組TIR 3.9～10.0 mmol/L、TIR 3.9～7.8 mmol/L顯著高于德谷100組(分別為52.4%vs.46.2%和31.8%vs.26.9%,P=0.020 9、0.018 2);甘精300組超過范圍(10 mmol/L)的時間明顯低于德谷100組(40.1%vs.47.2%,P=0.0199)。這項研究表明,甘精300的有效性和安全性與德谷100相似,并且在從第一代基礎胰島素(basal insulins,BI)轉換的次優(yōu)控制T1D患者中,甘精300夜間血糖分布略好。CHERUBINI等[30]研究評估了 T1DM兒童和青少年的常量營養(yǎng)素攝入量與TIR(3.9～10 mmol/L)的關系。研究表明,與目前國際兒童和青少年糖尿病學會 (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes,ISPAD)指南中45%～50%的碳水化合物攝入量百分比相比,將碳水化合物攝入量的百分比略微降低到40%～44%,可以改善TIR的百分比。這使得患有T1DM的兒童和青少年能夠實現(xiàn)TIR>70%的目標。此外,碳水化合物攝入量低于和高于ISPAD指南的百分比似乎都會將達到目標TIR的可能性降低70%。RUAN等[4]研究探討了T2DM患者短期持續(xù)皮下胰島素輸注(continuous subcutaneous insulin infusion,CSⅡ)過程中體脂百分比與TIR的關系。在短期CSⅡ治療期間,所有參與者都接受了72 h的CGM周期。結果表明在短期 CSⅡ治療期間,體脂百分比與 T2DM 中的TIR顯著相關。RIDDELL等[31]研究分析了通過CGM來檢查運動對24 h血糖控制的影響。其結果顯示與靜坐日相比,參與者在運動日的24 h平均血糖水平較低,范圍內的時間較長,運動方式對血糖的影響相似。即無論是哪種方式鍛煉,均可能對T1DM患者產生直接的臨床益處。PEMBERTON等[32]使用CGM在T1DM兒童和青少年中創(chuàng)建并評估結構化教育計劃的有效性。結果為6個月時的評估顯示TBR(2.1%～10.4%)、TAR(7.3%～14.1%)、HbA1c(7.1～7.4%)和嚴重低血糖發(fā)作次數顯著降低;TIR增加(47.4%～57.0%)。故教授動態(tài)血糖管理策略成功地改善了TIR并降低了低血糖。其他研究結果表明,為了獲得最佳的產科和新生兒結局,婦女和臨床醫(yī)生的目標應該是從妊娠早期開始,使TIR>70%(16 h,48 min),TAR<25%(6 h)[33]。不能在妊娠中期和晚期早期達到大于70% TIR目標的婦女應該被鼓勵,TIR增加5%與新生兒健康的臨床相關改善有關[33]。因此,最新的研究表明社會經濟地位、PAANDA、常量營養(yǎng)素攝入量、體脂百分比、體育鍛煉、動態(tài)血糖管理策略等均可影響糖尿病患者的TIR,并指導臨床更詳細精準地管理血糖。

5 TIR用于評估閉環(huán)系統(tǒng)的益處

葡萄糖反應方式是自動化胰島素輸送的閉環(huán)系統(tǒng)(也稱為自動胰島素輸送系統(tǒng)或人工胰腺)[34]。普通的胰島素泵是開環(huán)控制的,需要使用者或醫(yī)護人員定時檢測血糖并決定胰島素的注射量。而人工胰腺系統(tǒng)也稱為閉環(huán)胰島素泵,其代替了手動測血糖和注射胰島素的過程,自動實現(xiàn)血糖監(jiān)測、胰島素或胰高血糖素注射,能最大限度地接近胰腺的生理功能[35]。人工胰腺算法依賴于滿足血糖變異性來設定血糖目標并實時優(yōu)化胰島素輸送;因此,僅從HbA1c水平的改善來判斷人工胰腺系統(tǒng)的有效性,可能會錯過閉環(huán)控制系統(tǒng)所能提供的許多益處[36]。BRETON等[34]的研究結果顯示,使用閉環(huán)系統(tǒng)比使用傳感器增強型胰島素泵的血糖水平在TIR百分比更長。PEASE等[37]進行了一項系統(tǒng)回顧和網絡薈萃分析,以比較和排序血糖控制范圍內的技術。閉環(huán)系統(tǒng)導致了比任何其他管理策略更多的百分比時間范圍,平均百分比時間范圍比通常的每天多次注射毛細血管血糖測試護理要長17.85。使用累積排名曲線下的表面(surface under the cumulative ranking curve,SUCRA),閉環(huán)系統(tǒng)在范圍內或以上的時間百分比排名最佳(分別為98.5%和93.5%)。閉環(huán)系統(tǒng)在低于范圍的時間方面排名也很高(SUCRA 62.2%)。說明第一次綜合比較考慮時間范圍內的多種管理策略時,發(fā)現(xiàn)閉環(huán)系統(tǒng)的有效性優(yōu)于其他所有方法。ECKSTEIN等[38]比較了T1DM患者在體育鍛煉期間完全閉環(huán)系統(tǒng)(closed-loop systems,CLS)和標準護理(包括混合系統(tǒng))之間的TIR(3.9～10.0 mmol/L)。研究結果表明,與T1DM患者體育鍛煉期間的標準護理相比,CLS適度改善了T1DM患者的TIR。這一效果在兒童和青少年中尤其明顯,表明與標準護理相比,CLS的使用顯著改善了TIR。因此,人工胰腺能夠將患者血糖更長時間維持在目標范圍內,將能夠更好地管理糖尿病患者的血糖,促使其血糖達標。

6 小 結

糖尿病是危害人類健康的三大慢性非傳染病之一,給家庭及社會帶來了沉重的負擔,現(xiàn)有的研究提示HbA1c并不能夠完整反映患者的血糖控制情況。TIR除了能夠提示血糖控制外,還能夠預測糖尿病患者的并發(fā)癥情況,是一項簡單、直觀、有意義的指標,是當前血糖評估指標的新寵。但是當前已發(fā)表的研究不能證明TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥的因果關系。目前的研究證明了TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥及HbA1c相關,還有一些研究以TIR作為評價血糖控制的臨床試驗終點。以上新的發(fā)現(xiàn)都為糖尿病患者帶來了福音,但仍需要更多TIR相關前瞻性研究提供最佳證據。經過全社會共同努力,我國糖尿病患者整體的血糖達標率一定會有大幅度上升。