王悅?cè)A 劉娟 劉潔 李佳容 劉輝 郭娜

卵巢癌是全球第三大常見的婦科惡性腫瘤，在婦科惡性腫瘤中致死率最高，常因其發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯而不容易被發(fā)現(xiàn)，部分患者在初次就診時就已經(jīng)發(fā)生盆腔、腹腔的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，且容易復(fù)發(fā)、產(chǎn)生對化學(xué)治療（化療）藥物的耐藥性，預(yù)后通常較差［1］。現(xiàn)有研究表明，卵巢癌的發(fā)病機(jī)制可能涉及遺傳改變、微生物感染、內(nèi)分泌因素及慢性應(yīng)激等多方面［2-6］。目前，炎癥被認(rèn)為在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞、炎癥細(xì)胞及炎癥細(xì)胞因子等形成腫瘤微環(huán)境，招募各種炎癥相關(guān)細(xì)胞到腫瘤組織中以增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，同時通過慢性炎癥刺激正常組織細(xì)胞導(dǎo)致癌變，并促進(jìn)相關(guān)的血管及淋巴管的生成，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［7］。關(guān)于IL-17 在乳腺癌、消化道腫瘤、肺癌等腫瘤的疾病發(fā)展過程中的作用已有不少研究，但其在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制尚未完全厘清，值得進(jìn)一步探討［8-10］。

一、IL-17 的來源及特性

IL 主要通過傳遞多種細(xì)胞之間的信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)、介導(dǎo)免疫細(xì)胞的活化、增殖來參與機(jī)體的免疫過程［11］。IL-17 作為IL家族中近年的研究熱點，通過直接或間接誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子及趨化因子來介導(dǎo)自身免疫和慢性感染， 包 括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E 和 IL-17F，IL-17 主要由被激活的CD4+T 淋巴細(xì)胞即輔助性T 淋巴細(xì)胞17（Th17）分泌，同時其他的免疫細(xì)胞如細(xì)胞毒性CD8+T 淋巴細(xì)胞、執(zhí)行固有免疫功能的T 淋巴細(xì)胞（γδT 細(xì)胞）、自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）和B 淋巴細(xì)胞等也可以分泌少量IL-17，主要參與機(jī)體的抗感染免疫和自身免疫過程，在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中也可發(fā)揮重要作用［12］。針對IL-17 的自身免疫性疾病及腫瘤的靶向藥物試驗正在積極推進(jìn)中，特別是針對Th17 的靶向疫苗或可為腫瘤的免疫治療提供新的治療方案［13-14］。

二、炎癥反應(yīng)在卵巢癌發(fā)生及發(fā)展中的作用

目前，炎癥反應(yīng)被認(rèn)為在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程中發(fā)揮重要作用，持續(xù)的炎癥刺激可導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變并促進(jìn)腫瘤發(fā)展［15］。在多項指南中，經(jīng)典的抗炎藥物阿司匹林被推薦作為林奇綜合征等特定人群預(yù)防結(jié)直腸癌的藥物。一項卵巢癌的隊列研究指出，卵巢癌患者在確診后使用阿司匹林生存率提高，說明炎癥反應(yīng)在卵巢癌的發(fā)展中可能發(fā)揮一定作用，抗炎藥物可在一定程度上抑制腫瘤的發(fā)展［16］。

三、IL-17 在卵巢癌中的發(fā)生及發(fā)展中的作用

IL-17 參與多種腫瘤的發(fā)生及發(fā)展［15］。目前認(rèn)為，IL-17 可以通過調(diào)節(jié)多種炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)、激活NK 細(xì)胞和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（CTL）以及募集嗜中性粒細(xì)胞、CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞到腫瘤組織，通過復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)途徑形成腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管生成，協(xié)助腫瘤細(xì)胞的生長、遷移，以及增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸能力，同時削弱機(jī)體的免疫反應(yīng)，改變機(jī)體對激素和化療藥物的反應(yīng)，導(dǎo)致預(yù)后不良。Chen 等［17］研究指出，卵巢癌患者的外周血和組織中的IL-17A 表達(dá)水平升高。Tang 等［18］研究指出，外周血中的IL-17A 和IL-17D 表達(dá)水平與患者的腫瘤分期相關(guān)。在卵巢癌患者的腫瘤組織中，髓體過氧化物酶和IL-17+免疫細(xì)胞的表達(dá)與腫瘤的復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)［19］。Bilska等［20］的研究提示，卵巢癌患者腹腔積液中較高的IL-17A 水平與更長的總生存期相關(guān)。以上結(jié)果均說明，IL-17 和卵巢腫瘤的良惡性、腫瘤分期、復(fù)發(fā)有關(guān)，需要擴(kuò)大研究觀察的樣本量以進(jìn)一步系統(tǒng)評價IL-17 在卵巢癌過程中的表達(dá)變化，或可聯(lián)合癌抗原125 等指標(biāo)共同評價卵巢癌的治療效果、復(fù)發(fā)情況［21］。

1. IL-17 在卵巢癌發(fā)生中的作用機(jī)制

Chen 等［22］通過免疫組織化學(xué)染色追蹤IL-17A的來源，結(jié)果顯示人卵巢癌組織中的IL-17A 主要是通過浸潤γδT 細(xì)胞產(chǎn)生的，且與預(yù)后不良相關(guān)。IL-17 可通過激活核因子κB（NF-κB）、p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和 CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β 等轉(zhuǎn)錄因子來增強(qiáng)促炎癥因子的表達(dá)水平，同時可通過穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)mRNA 的表達(dá)，協(xié)同其他促炎癥因子放大靶細(xì)胞對IL-17 本身的反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)炎癥效應(yīng)［7］。同時，Th17 除了表達(dá)IL-17 外，還可表達(dá)其他多種炎癥因子（如IL-6、IL-23），促進(jìn)Th17分化和擴(kuò)增，放大Th17的反應(yīng)，同時分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ 等細(xì)胞因子，既發(fā)揮促腫瘤效應(yīng)，又發(fā)揮抗腫瘤作用［23］。目前Th17在多種腫瘤中的作用尚存爭議。一項動物研究顯示，IL-17 在腫瘤微環(huán)境中可通過促進(jìn)炎癥因子的分泌或趨化因子增強(qiáng)炎癥反應(yīng)使正常細(xì)胞發(fā)生癌變，同時促進(jìn)腫瘤細(xì)胞以及腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞分泌炎癥因子，使腫瘤細(xì)胞形成免疫逃逸，從而幫助原位癌灶的形成［24-25］。研究顯示，IL-17 可能通過NF-κB 和MAPK 信號通路刺激卵巢腫瘤干細(xì)胞的自我更新，同時經(jīng)IL-17 轉(zhuǎn)染的CD133+卵巢腫瘤干細(xì)胞在裸鼠中的增殖較快，而這種效應(yīng)可能被抗IL-17R 抗體阻斷［26］。與此同時，IL-17 還可以刺激誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-12 及促進(jìn)樹突狀祖細(xì)胞的成熟，促使免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［27］。由此推測，在卵巢癌發(fā)生及發(fā)展的早期，腫瘤組織中浸潤性淋巴細(xì)胞分泌的IL-17 可促進(jìn)腫瘤的形成，幫助形成免疫逃逸，但內(nèi)源性的Th17 分泌的IL-17可協(xié)同免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫清除作用從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，或可通過免疫標(biāo)記的方式追蹤體內(nèi)IL-17的作用途徑來明確不同來源的IL-17 在體內(nèi)的具體作用機(jī)制。

2. IL-17 在卵巢癌發(fā)展中的作用機(jī)制

IL-17 可通過促進(jìn)血管生成、增強(qiáng)代謝、抑制抗腫瘤作用、協(xié)助侵襲轉(zhuǎn)移等多條路徑促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，并呈高度動態(tài)性。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可促進(jìn)腫瘤基質(zhì)中小血管的生成，幫助腫瘤細(xì)胞浸潤正常組織及轉(zhuǎn)移來促進(jìn)腫瘤的發(fā)展；而IL-17 可通過促進(jìn)腫瘤組織中的腫瘤細(xì)胞基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞分泌VEGF 促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展［28］。一項肺腺癌的相關(guān)研究指出，IL-17 可能通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白1（STAT1）信號通路增加IL-6、IL-8 和VEGF 表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤血管生成［29］。與對照組小鼠比較，敲除IL-17 基因的人上皮性卵巢癌細(xì)胞株SKOV3 移植瘤裸鼠的腫瘤生長速度減慢，同時小鼠體內(nèi)VEGF-A 及磷酸化STAT3 p-STAT3 的表達(dá)下降，提示沉默IL-17 基因可抑制卵巢癌移植瘤的生長，表明IL-17 可能通過STAT3 信號通路增強(qiáng)VEGF-A 的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的生長［30］。卵巢癌組織中浸潤的γδT 細(xì)胞可產(chǎn)生IL-17A，其通過招募非典型腹腔巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤的生長和血管的增生［22］。一項臨床研究顯示，高表達(dá)IL-17 的轉(zhuǎn)移性直腸癌患者接受IL-17抗體治療后，其腫瘤細(xì)胞的生長受到抑制，主要作用機(jī)制可能是減少VEGF 的生成［31］。上述研究結(jié)果均說明IL-17 可通過促進(jìn)腫瘤血管的生成促進(jìn)卵巢癌的發(fā)展，IL-17 抗體或可抑制這一進(jìn)程。Th17可通過分泌IL-17 誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞中程序性死亡配體1 表達(dá)增強(qiáng)，協(xié)助卵巢癌細(xì)胞免疫逃逸，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，這可能與抗腫瘤T 淋巴細(xì)胞受抑制有關(guān)［32］。近年來，代謝改變也成為腫瘤發(fā)生、發(fā)展的研究重點。Yu 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性IL-17A 可增加脂肪酸結(jié)合蛋白4 和p-STAT3 的表達(dá)，加快長鏈脂肪酸的攝取，為卵巢癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移提供能量，卵巢癌細(xì)胞或可通過IL-17A/IL-17RA/p-STAT3/脂肪酸結(jié)合蛋白4 軸增殖。同時另一項對IL-17 信號通路的研究指出，成纖維細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞可通過產(chǎn)生IL-17 從而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄共激活劑IkBζ，增強(qiáng)組織中增殖細(xì)胞的葡萄糖攝取能力［34］。以上說明，IL-17 通過促進(jìn)代謝為卵巢癌細(xì)胞提供能量支持，促進(jìn)卵巢癌的發(fā)展，影響正常組織的代謝。

卵巢癌的轉(zhuǎn)移可能與IL-17 激活腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1、Twist、Snail 等上皮性腫瘤轉(zhuǎn)移性基因的表達(dá)相關(guān)。但目前關(guān)于卵巢癌轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究甚少，或需要進(jìn)一步的研究探討其機(jī)制。筆者將在后續(xù)課題的研究中尋找卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制，以明確IL-17 在卵巢癌轉(zhuǎn)移中的具體作用。

腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及協(xié)助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，其作用于卵巢癌細(xì)胞還可能改變機(jī)體對化療藥物的反應(yīng)［35］。近年研究顯示，腫瘤細(xì)胞及腫瘤浸潤免疫細(xì)胞分泌的IL-17參與腫瘤細(xì)胞對化療藥物耐藥性的形成機(jī)制，對患者預(yù)后造成不良影響［36］。順鉑是卵巢癌化療方案中最常用的藥物。Droeser 等［19］的研究顯示，IL-17A 的表達(dá)與卵巢癌患者對鉑類化療藥物的耐藥性呈正相關(guān)。IL-17 對卵巢癌患者對化療藥物耐藥性的影響仍需進(jìn)一步研究探討。

四、小 結(jié)

IL-17 在卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。一方面，IL-17 可通過慢性炎癥的持續(xù)刺激促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生，同時通過促進(jìn)腫瘤血管生成、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞代謝等促進(jìn)卵巢癌的發(fā)展；另一方面，內(nèi)源性的IL-17 在卵巢癌的早期即可通過增強(qiáng)CTL 的免疫清除活性發(fā)揮抗腫瘤的作用。在卵巢癌的治療中或可考慮通過增強(qiáng)正常組織中IL-17 的抗腫瘤作用來抑制卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展。理想的靶向腫瘤相關(guān)性炎癥因子藥物應(yīng)當(dāng)抑制腫瘤炎癥浸潤，減輕腫瘤組織中的炎癥反應(yīng)，阻止炎癥細(xì)胞被募集到腫瘤病灶中，減輕甚至抑制腫瘤組織中的代謝率，逆轉(zhuǎn)促腫瘤微環(huán)境為抑制腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體的免疫監(jiān)視及免疫清除能力，抑制腫瘤細(xì)胞的生成及生長，抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。IL-17 作為卵巢癌發(fā)生、發(fā)展過程中的重要生物標(biāo)志物，或可通過聯(lián)合其他卵巢癌標(biāo)志物用于卵巢癌的早期診斷、手術(shù)和化療效果評價及腫瘤復(fù)發(fā)評估。同時，進(jìn)一步探究IL-17 對卵巢癌患者耐藥性的作用可為卵巢癌晚期患者帶來新的治療模式。因此，進(jìn)一步明確IL-17在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展過程中的功能對卵巢癌防治有重要意義。