錢偉強(qiáng) 李玉紅 王 敏 徐宗佩 馬曉峰 郝 征

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院2020級博士研究生,天津 301617;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究院,天津 301617;3.天津中醫(yī)藥大學(xué)組分中藥國家重點實驗室,天津 301617;4.上海中醫(yī)藥大學(xué)2023級博士研究生,上海 201203;5.天津中醫(yī)藥大學(xué)圖書館,天津 301617;6.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院金匱教研室,天津 301617)

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是一種起源于多能造血干細(xì)胞的克隆性疾病,屬中醫(yī)學(xué)“虛勞”“積聚”“癥瘕”“血證”范疇。臨床以消瘦、納差、貧血、盜汗、低熱、肌膚甲錯、脾腫大等癥狀為主。其發(fā)病原因復(fù)雜多樣,近年來,隨著國家對“中國傳統(tǒng)醫(yī)藥事業(yè)”的重視,以及科研工作者們對傳統(tǒng)中醫(yī)理論與臨床應(yīng)用研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)在CML的發(fā)病認(rèn)識與治療中占有越來越重要的地位。從中醫(yī)探尋CML的病因病機(jī)與防治方法成為治療該病新的突破口。有學(xué)者認(rèn)為,中醫(yī)“虛勞干血”理論與CML的發(fā)病相關(guān),并認(rèn)為緩中補(bǔ)虛法在CML的治療中起到重要作用[1]。故我們從“虛勞干血”理論角度出發(fā),探討CML的病因病機(jī)、治療方藥和預(yù)防方法,以求為中醫(yī)藥治療CML提供理論依據(jù),對CML的臨床治療具有一定的參考意義,現(xiàn)總結(jié)如下。

1 “虛勞”及“虛勞干血”的形成

1.1 “虛勞”的形成 中醫(yī)之“虛勞”是由勞傷所致的所有慢性衰弱性疾病的總稱,起源于《內(nèi)經(jīng)》中“精氣奪則虛”的思想?！督饏T要略》特設(shè)“血痹虛勞病脈證并治篇”,首次對“虛勞”的概念、病因病機(jī)、癥狀、治法方藥進(jìn)行闡述?！疤搫凇敝虏≡螂m復(fù)雜多樣,但概括來說不外乎內(nèi)因與外因兩方面。

《素問·刺法論》曰“正氣存內(nèi),邪不可干”,認(rèn)為正氣不足是疾病發(fā)病的內(nèi)在依據(jù)。《理虛元鑒》認(rèn)為“肺為五臟之天,脾為百骸之母,腎為性命之根”,提出“虛勞”之病變臟腑主要以肺、脾、腎為主。肺五行為金,脾五行為土,腎五行為水,土為金之母,水為金之子,故肺脾腎三臟虛損還可相互影響,形成脾病及肺、肺病及腎的虛損證候?！端貑枴の暹\(yùn)行大論》中認(rèn)為,陰陽“不相得則病”,《素問·調(diào)經(jīng)論》又云“血氣不和,百病乃變化而生”,故“虛勞”病機(jī)之內(nèi)因又與陰陽、氣血虛損有關(guān)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云“重陰必陽,重陽必陰”,《難經(jīng)本義》又云“氣中有血,血中有氣,氣與血不可須臾相離”,故陰陽、氣血之間的虛損亦可相互影響,出現(xiàn)陰損及陽、陽損及陰、氣病及血、血病及氣的癥狀,若治療不及時,可導(dǎo)致陰陽氣血俱虛之復(fù)雜難治之證?！端貑枴ぴu熱病論》云“邪之所湊,其氣必虛”,故“虛勞”又可由外感六淫、七情內(nèi)傷、勞逸過度、飲食失常等邪氣侵襲機(jī)體而成?！皟商撓嗟?乃客其形”(《靈樞·百病始生》)強(qiáng)調(diào)內(nèi)因與外因相互作用,乃導(dǎo)致疾病發(fā)病。機(jī)體正氣不足,外界邪氣亢盛,正不敵邪,邪氣侵入機(jī)體,進(jìn)一步耗損正氣,可使虛者更虛,更易感受外邪,加重“虛勞”病情,并成為疾病傳變之關(guān)鍵。此外,“虛勞”之證多為慢性疾病,其病程長,若外界邪氣與機(jī)體正氣相互搏結(jié),僵持不下,亦可形成虛中夾實,實中夾虛等虛實夾雜之候。

1.2 “虛勞干血”的形成 《金匱要略》首提“虛勞干血”,《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》中曰“五勞虛極羸瘦,腹?jié)M不能飲食,食傷,憂傷,飲傷,房室傷,饑傷,勞傷,經(jīng)絡(luò)榮衛(wèi)氣傷,內(nèi)有干血,肌膚甲錯,兩目黯黑”,認(rèn)為五勞、七傷是導(dǎo)致“虛勞干血”的原因。五勞即為臟腑、氣血、陰陽勞損,正氣不足;而七傷則為飲食失調(diào)、七情內(nèi)傷、痰飲凝聚、勞逸失度、外感六淫等邪氣侵襲。臟腑虛損,氣血不足,機(jī)體失于濡養(yǎng)則消瘦、乏力。憂思過度或痰飲內(nèi)蘊(yùn),脾運(yùn)化失司則腹?jié)M不能食。若五勞、七傷病久未除,逐漸損耗機(jī)體臟腑、氣血陰陽之正氣,以致虛損之癥狀更甚,影響氣血運(yùn)行,形成瘀血,瘀血日久不去,則為“干血”。故此“干血”為因虛致瘀,瘀久不去而成,具有病程長、干堅難破的特點[2]?！案裳奔瓤赏诮?jīng)絡(luò)營衛(wèi),又可停滯于機(jī)體其他臟腑及氣血循行之處。如條文中“肌膚甲錯,兩目黯黑”即干血凝聚于營衛(wèi),致肌膚失養(yǎng)、目失所榮而致。且干血日久可煎灼機(jī)體津液,又與外界毒邪搏結(jié),進(jìn)一步形成癥積,變生他病,導(dǎo)致疾病傳變[3]。

2 從“虛勞干血”辨CML之病因病機(jī)

歷代醫(yī)家對CML的病因病機(jī)見解各不相同,但總體認(rèn)為機(jī)體正氣虛損為之根本,邪氣侵襲為其發(fā)病重要條件。這與“虛勞干血”之病機(jī)頗為相似。此外,CML發(fā)病病程長,臨床可分為慢性期、加速期與急變期。各期臨床表現(xiàn)不同,故其病因病機(jī)也各有所異。因此,我們從“虛勞干血”理論出發(fā),探討CML各期的不同病因。

2.1 從“虛勞干血”辨CML慢性期的病因病機(jī) CML在慢性期病程較長,病情變化緩慢,多以先天稟賦不足或后天失養(yǎng)以致機(jī)體臟腑、陰陽、氣血之正氣不足為根本原因。臟腑之不足又以脾腎為主。脾為后天之本,氣血生化之源,脾虛,則氣血生化無源,故出現(xiàn)消瘦、體倦乏力、貧血、紅細(xì)胞及血紅蛋白降低等機(jī)體失養(yǎng)的癥狀。脾又主統(tǒng)血,脾虛,則血失統(tǒng)攝,溢于脈外,出現(xiàn)鼻衄、肌膚發(fā)斑等出血的癥狀。腎為先天之本,藏精,精生髓,CML病位在髓,若腎精不足,骨髓空虛,易感受外界邪毒,邪毒壅聚于髓,則骨髓功能失常,導(dǎo)致CML發(fā)病,并出現(xiàn)骨骼疼痛等骨骼失養(yǎng)的癥狀?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》云“人之所有者,血與氣耳”,《素問·寶命全形論》又云“人生有形,不離陰陽”,故CML發(fā)病亦與氣血陰陽有關(guān),其中尤以氣陰兩虛為主[4]。氣虛則固攝無權(quán),出現(xiàn)氣虛、自汗等氣津不固的癥狀。陰虛,陰不制陽,則出現(xiàn)低熱、盜汗等陰虛內(nèi)熱的癥狀。由此可見,CML在慢性期出現(xiàn)的乏力、低熱、盜汗、出血、骨骼疼痛等癥狀均與臟腑、氣血陰陽日益虛損,形成“虛勞”有關(guān),故此階段與“虛勞干血”之“虛勞”形成階段基本一致。另一方面,情志不暢、飲食失調(diào)、勞逸過度、環(huán)境毒邪、藥邪均可在機(jī)體正氣不足之時乘“虛”而入,損耗臟腑、氣血陰陽之正氣,加劇機(jī)體虛損之候,加重CML病情,導(dǎo)致疾病傳變,進(jìn)入加速期、急變期。

2.2 從“虛勞干血”辨CML加速期、急變期的病因病機(jī) CML進(jìn)入加速期乃機(jī)體臟腑、氣血陰陽虛損日久,又加外界毒邪侵襲,未能及時治療或誤治,導(dǎo)致內(nèi)虛與外毒相合,蘊(yùn)于體內(nèi),使虛損癥狀加重而致。因此,慢性期階段的乏力、低熱、貧血、出血等癥狀會加重。《諸病源候論·積聚病諸侯》認(rèn)為:“積聚者,由陰陽不合,臟腑虛弱,受于風(fēng)邪,搏于臟腑之氣所為也?！惫蕶C(jī)體虛損日久,正氣虛極,臟腑功能失常,無力推動血脈正常運(yùn)行,可產(chǎn)生瘀血。瘀血又可阻礙氣機(jī),影響脾之運(yùn)化,使CML患者出現(xiàn)納差、胸悶之癥狀,即“虛勞干血”之“腹?jié)M不能食”之癥。瘀血日久不去,以致“舊血不去,新血不生”,形成“干血”?！毒霸廊珪吩?“積聚之病,凡飲食、氣血、風(fēng)寒之屬,皆能致之?！惫矢蓤噪y破之“干血”又可與外來邪氣相兼,壅聚體內(nèi),進(jìn)一步形成癥積、瘰疬,出現(xiàn)脾臟進(jìn)行性腫大、淋巴結(jié)腫大等CML的癥狀。若此時不及時救治,CML可進(jìn)入急變期,CML急變期是最危重的階段,發(fā)展迅速,臨床表現(xiàn)類似于急性白血病[5],可出現(xiàn)反復(fù)感染、寒戰(zhàn)、高熱、休克等臟腑功能衰竭之狀,甚可危及生命。

由上述可見,CML無論在慢性期還是在加速期與急變期,其病因病機(jī)均與“虛勞干血”密切相關(guān)。故從“虛勞干血”角度出發(fā)治療CML或成為該病治療的新突破口。

3 從“虛勞干血”角度治療CML

3.1 緩中補(bǔ)虛為治法 縱觀CML病情發(fā)展變化的過程,以虛為本,因虛致瘀,因瘀致虛,如此反復(fù),以致形成“干血”,“干血”與邪毒搏結(jié)又可形成癥積、瘰疬等虛中夾實、實中夾虛,虛實夾雜之證。故在治療中既不可單獨補(bǔ)虛,又不可一味祛瘀,應(yīng)攻補(bǔ)兼施。且CML病程長,其“虛勞”非一日而成,其“干血”亦非一日而成,“虛勞”日久,正氣虛極,故扶正補(bǔ)虛不可一蹴而就,應(yīng)“緩補(bǔ)”。“干血”日久,干堅難破,又因正虛,故不可竣破,應(yīng)“緩攻”。如此扶正祛邪之法乃《金匱要略》“緩中補(bǔ)虛”之義所在。大黃蟲丸為治療“虛勞干血”之代表方,其方以“緩中補(bǔ)虛”為治療原則,攻中寓補(bǔ),祛瘀生新。且現(xiàn)代研究證明大黃蟲丸對CML的治療起到積極作用[6-7],故本文從大黃蟲丸出發(fā),探討CML的臨床治療。

3.2.1 緩攻 CML病在血,機(jī)體正虛,運(yùn)血無力而生瘀,瘀血閉阻,機(jī)體失養(yǎng),使虛者更虛,日久則為“干血”。《血證論》云:“凡血證,總以祛瘀為要?！薄端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》又云:“病在血,調(diào)之絡(luò)。”但又考慮CML患者多為久病、重病,即虛勞干血“虛極”的病機(jī)特點,祛瘀不可以急攻,故大黃蟲丸用大黃逐瘀活血,其用量小,且用蒸法,旨在去其峻烈之性,且有研究表明,大黃與杏仁、蜂蜜等潤腸藥同用,可使瀉下之力緩和[8],此均體現(xiàn)“緩攻”之意。現(xiàn)代實驗研究表明,大黃素可以下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)基因的表達(dá)水平,起到抑制K562細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[9]。《臨證指南醫(yī)案·積聚》曰:“初為氣,結(jié)在經(jīng),久則血傷入絡(luò),輒仗蠕動之物松透病根?！盋ML之證多為病久入絡(luò),故方中用水蛭、虻蟲、蠐螬等蟲類藥物活血通絡(luò),蟲類藥物重在“搜絡(luò)”而非急攻瘀血[10],此亦為“緩攻”之意?！皻庑袆t血行”故方中又用杏仁以理氣,更助活血之功。

CML之“干血”停滯體內(nèi)又可感外界邪毒,如六淫邪氣、環(huán)境毒邪與藥邪等毒邪[11]。故有學(xué)者認(rèn)為虛、瘀、毒為CML主要致病因素[12]。“干血”與內(nèi)侵之毒邪相互搏結(jié),形成瘀毒,瘀久又可化熱,使CML出現(xiàn)發(fā)熱的癥狀。但此熱仍是在體虛基礎(chǔ)上出現(xiàn)的“熱”,故不用石膏、知母等清瀉大熱之物,而用黃芩清解郁熱,乃緩緩除熱之意[13]。實驗研究表明,黃芩苷具有抑制白血病細(xì)胞增殖和上調(diào)半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)表達(dá)的作用,對白血病的治療及逆轉(zhuǎn)其耐藥有積極作用[14]。五臟病變又可相互影響,CML病變雖以脾腎為主,但亦可累及他臟,其中肺為嬌臟,最易受邪,故方中又用杏仁以宣肺潤燥,與黃芩、大黃共奏清宣之功。“丸者,緩也,不能速去之,其用藥之舒緩而治之意也”(《湯液本草·東垣用藥心法》),此方煉蜜和丸服之,亦旨在“緩攻”,又用酒飲服藥,以增強(qiáng)活血化瘀之效。

3.2.2 緩補(bǔ) 王肯堂曰: “死血既去,病根已鏟,而后可從事乎滋補(bǔ)矣。”CML病機(jī)之本在“虛”,故在緩攻干血之后,應(yīng)以滋潤之品補(bǔ)機(jī)體之正氣,而不可用人參、鹿茸等大補(bǔ)之品。CML病變臟腑又以脾腎為主,故方中用甘草、白蜜益氣健脾,甘草還可調(diào)和諸藥,可降低大黃的毒烈之性,緩解大黃對胃腸道的刺激[15],此又有“緩急”之意?，F(xiàn)代研究證明,甘草次酸具有下調(diào)周期蛋白周期素D1、E表達(dá)水平的作用,減緩CML進(jìn)入加速期、急變期的進(jìn)程[16];方中用地黃、芍藥以填精益髓、滋補(bǔ)腎水,正如沈明宗在《金匱要略編注》中所言:“芍藥、地黃收養(yǎng)陰血,俾正氣實而瘀血得去,飲食自進(jìn),則氣血自復(fù),故為緩中補(bǔ)虛?！敝T味補(bǔ)益之藥同用,共奏益氣養(yǎng)血、調(diào)養(yǎng)臟腑之功。又以白蜜和丸,更助滋補(bǔ)之功。

3.2.3 攻中寓補(bǔ) 張志聰云: “和緩其中則營血自生,補(bǔ)其虛弱則羸瘦自復(fù)?！闭J(rèn)為張仲景之“緩中補(bǔ)虛”實為“攻中有補(bǔ),以攻代補(bǔ)”,干血得潤下則祛,干血祛,則脈絡(luò)得通,“腹?jié)M”得除,脈絡(luò)通則氣血行,“腹?jié)M”除則胃氣復(fù),胃氣復(fù)則血得以生,病得以愈。此點在大黃蟲丸用酒送服的服藥方式中亦可看出,《本草綱目》中言黃酒“主行藥勢,殺百邪惡毒,氣通血脈,厚腸胃、潤肌膚、散寒濕氣、養(yǎng)脾扶肝、除風(fēng)下氣,熱飲甚良”,以酒飲服,不僅可以祛邪毒,更可通血脈、滋腸胃、養(yǎng)肝脾,攻中寓補(bǔ)。

4 從“虛勞干血”預(yù)防CML

《素問·四氣調(diào)神大論》曰:“圣人不治已病治未病。”隨著白血病發(fā)病率逐漸升高[24],CML預(yù)防工作的重要性日益突顯?！疤搫诟裳钡牟∫蛑饕獮椤拔鍎凇薄捌邆?“五勞”主指臟腑正氣虛損,“七傷”主指情志不暢、飲食失調(diào)、勞逸過度、外感邪氣等,故CML的預(yù)防亦應(yīng)從防止“五勞”與“七傷”入手。CML病變臟腑以脾腎為主,故預(yù)防CML亦應(yīng)以補(bǔ)脾護(hù)腎為要。情志不遂、飲食不節(jié)、勞逸過度、感受外邪均可傷及脾腎,故要補(bǔ)脾便應(yīng)調(diào)節(jié)飲食,膳食適量,搭配合理才能使脾運(yùn)化正常,精微正常輸布于全身臟腑、官竅,使機(jī)體臟腑功能旺盛;要益腎則要勞逸有度,尤需注意“房室勿另其竭乏”,保養(yǎng)腎精,腎精旺盛,則髓海充足。另外無論補(bǔ)脾或是益腎均要及時調(diào)暢情志,“得神者昌,失神者亡”(《素問·移精變氣論》),情志調(diào)暢,方可“形與神俱”。此外,外感邪毒亦為CML的重要致病因素,故防止外界六淫邪氣、環(huán)境毒邪、藥邪等侵襲機(jī)體亦為預(yù)防CML的重要方面。臟腑正氣充足、情志調(diào)暢、飲食合理、勞逸有度、防御外邪則可“不遺形體有衰,病則無由入其腠理”,預(yù)防CML發(fā)病。

5 總結(jié)與展望

綜上所述,本文通過將“虛勞干血”的形成、病因病機(jī)和疾病發(fā)展過程與不同時期CML聯(lián)系起來,進(jìn)一步闡述了以“緩中補(bǔ)虛”為治法、大黃蟲丸為方藥的“緩攻”“緩補(bǔ)”“攻中寓補(bǔ)”等攻補(bǔ)兼施的方法來治療CML,并聯(lián)系病因病機(jī)論述了從“虛勞干血”防治CML的可行性?！疤搫诟裳崩碚撛贑ML病因病機(jī)、治療、預(yù)防等方面均具有指導(dǎo)作用。故從“虛勞干血”理論治療CML,可為該病臨床治療提供新思路。本研究僅限于理論探討,具有一定局限性,故后期應(yīng)從實驗研究、流行病學(xué)、臨床調(diào)查等多角度出發(fā),研究“虛勞干血”理論與CML發(fā)病、治療與預(yù)防的相關(guān)性。