張丹丹，羅玲

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，遵義市第一人民醫(yī)院，貴州 遵義 563000；2.銅仁市中醫(yī)醫(yī)院，貴州 銅仁 554300)

糖尿病(DM)屬于一種因胰島素分泌缺陷或生物作用受損而引起患者糖、脂肪和蛋白代謝紊亂的異質(zhì)性疾病[1]。近30多年來，隨著人民生活水平的提高，我國糖尿病患病率顯著增加，我國糖尿病的患病率1980年為0.67%，2010年為9.70%，2015年—2017年為11.20%[2]，其中2型糖尿病(T2DM)占90.00%以上?；颊呋疾『笠坏╅_始服藥則需終身服藥，同時糖尿病還會引發(fā)心血管、神經(jīng)、泌尿等多個系統(tǒng)的并發(fā)癥，病死率較高，目前糖尿病防治已寫入“健康中國2030”規(guī)劃綱要[3-4]。傳統(tǒng)的口服降糖藥主要有磺酰脲類、二甲雙胍、阿卡波糖等，但可能存在單用達(dá)不到治療目的的情況，磺酰脲類長期使用會造成胰島素分泌過度導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭[3]。利格列汀為二肽基肽酶(DPP-4)抑制劑，屬于新型降糖藥，主要以原形由膽汁和腸道排出體外，是唯一極少通過腎臟排出的DPP-4抑制劑，是2型糖尿病患者唯一不需要根據(jù)肝腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整的DPP-4抑制劑[5]。

利格列汀于2011年先后在歐洲和美國上市，2013年經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，雖然該藥具有良好的應(yīng)用前景，但同時也存在一些安全性問題。目前針對利格列汀的安全性研究主要基于臨床試驗，針對利格列汀對其上市后不良反應(yīng)報告的集中評價只有皮膚和皮下組織及泌尿系統(tǒng)的不良反應(yīng)信號研究[6-7]，缺少對其他系統(tǒng)的安全性研究。不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)為一種收集自發(fā)呈報藥物不良事件信息的數(shù)據(jù)庫，因數(shù)據(jù)量大、數(shù)據(jù)信息多樣且免費(fèi)對外公開，常被用于藥物藥品不良事件(ADE)挖掘[8]。本研究擬使用FAERS中利格列汀的數(shù)據(jù)為研究對象，采用報告比值比(ROR)法和比例報告比(PRR)法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及數(shù)據(jù)處理

因利格列汀于2011年5月2日在美國上市[9]，本研究采用FAERS數(shù)據(jù)庫中2011年5月2日-2021年12月31日時間段數(shù)據(jù)(包括人口資料、ADE、報告來源、日期等內(nèi)容)，導(dǎo)入MySQL數(shù)據(jù)庫軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。因FAERS數(shù)據(jù)庫中可能存在同一患者的同一藥物ADE存在多個報告，故需刪除重復(fù)報告[10]，采用“l(fā)inagliptin”“tradjenta”對應(yīng)MySQL中的“drugname”字段進(jìn)行檢索，篩選得到利格列汀ADE報告。

1.2 挖掘方法

采用ROR法和PRR法對利格列汀不良反應(yīng)信號進(jìn)行挖掘，該方法基于四格表，當(dāng)目標(biāo)藥物的目標(biāo)不良事件報告數(shù)≥3，且95%CI下限>1時，表明目標(biāo)藥物和目標(biāo)不良事件之間的相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義，且95%CI下限值越大，藥物與不良事件之間的相關(guān)性越強(qiáng)[11]。

1.3 信號分類數(shù)據(jù)及篩選

經(jīng)數(shù)據(jù)清洗后，合并相同名稱ADE，刪除非ADE，并按照MedDRA的系統(tǒng)器官分類進(jìn)行整理，其次將挖掘的信號使用首選術(shù)語(PT)進(jìn)行編碼，最后篩選出有信號的PT[12]。

2 結(jié) 果

2.1 ADE上報的基本情況

經(jīng)數(shù)據(jù)清洗，得到2011年5月2日—2021年12月31日藥品不良事件報告9 217 181 例，檢索得到利格列汀相關(guān)ADE報告8 666 條，其中男性占44.66%，女性占41.02%，性別不明或缺失占14.32%。嚴(yán)重ADE主要為延遲住院時間或?qū)е禄颊咦≡?27.81%)，報告基本信息見表1。

表1 利格列汀相關(guān)ADE報告信息(n=8 666)

2.2 ADE信號檢測結(jié)果及其強(qiáng)度

共挖掘出個197 個藥物安全警戒信號，利格列汀前30 位安全警戒信號報告數(shù)及信號降序排列見表2。

表2 利格列汀前30位安全警戒信號報告數(shù)及信號強(qiáng)度降序排序

2.3 藥品安全警戒信號涉及的器官

經(jīng)本研究挖掘得到的197 個藥品安全警戒信號共涉及15 個器官系統(tǒng)(其中主要為代謝和營養(yǎng)失調(diào)、胃腸系統(tǒng)損害、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、呼吸道和胸部及縱隔腔疾病、皮膚和皮下組織疾病等)(見表3)。ADE報告8 666 例患者，由于有的患者同時存在多個藥物不良反應(yīng)，藥物警戒信號為9 030 例次。

表3 利格列汀新的藥物警戒信號(n=9 030)

3 討 論

藥物的安全性是其使用的前提，藥物警戒主要目的是預(yù)防和降低藥物的不良反應(yīng)。該項研究主要在于收集并分析藥物上市后的大量藥物不良事件數(shù)據(jù)，經(jīng)數(shù)據(jù)處理得到具有說服力的結(jié)論，最終增強(qiáng)臨床醫(yī)務(wù)人員及患者對藥品風(fēng)險的警惕性，提高患者用藥安全性[13]。本研究主要對利格列汀的安全警戒信號進(jìn)行挖掘和分析，以期為臨床安全用藥提供依據(jù)。

3.1 利格列汀ADE報告的基本情況

本研究發(fā)現(xiàn)，在利格列汀不良事件報告的人群中，男性占比略大于女性，年齡主要集中在>64～≤84 歲和>44～≤64 歲，主要原因為糖尿病患病人群主要集中在60 歲以上老年人，其患病率均接近或超過20%[4]，還可能與老年人免疫力相對中青年人低、且基礎(chǔ)疾病多等特點有關(guān)。利格列汀發(fā)生的嚴(yán)重ADE主要為患者住院時間延長，其次為死亡，而患者先天性畸形(0.02%)、傷殘(1.28%)和危及患者生命(4.26%)報告占比相對較低。

3.2 說明書已收錄的不良反應(yīng)

本研究經(jīng)ROR及PRR挖掘得到的安全警戒信號與利格列汀藥品說明書[14]中記載基本一致，主要表現(xiàn)為低血糖、胰腺炎、皮疹、尿路感染、咳嗽、便秘、支氣管高反應(yīng)、全身剝脫性皮炎、水腫、尿酸增加、血甘油三酯升高，這同時也證實了本研究的可信度。

3.3 新的疑似ADE信號

本研究發(fā)現(xiàn)了179 個未在利格列汀說明書中出現(xiàn)的藥物警戒信號，主要涉及皮膚及皮下組織、代謝和營養(yǎng)失調(diào)、胃腸系統(tǒng)、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸道和胸部及縱隔腔疾病、全身性損害及給藥部位損害、感染和侵襲以及實驗室檢查異常等。這警示臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)關(guān)注患者使用利格列汀期間是否出現(xiàn)此類不良反應(yīng)，并及時采取相應(yīng)的臨床干預(yù)。其中未在利格列汀說明書中出現(xiàn)涉及的皮膚和皮下組織、腎臟和泌尿系統(tǒng)藥物警戒信號與目前研究報道一致[5，7]。涉及感染和侵襲系統(tǒng)包括生殖器感染、膿毒性休克、艱難梭菌感染、敗血癥等，可能與血糖和尿糖升高可為細(xì)菌、真菌的滋生提供“溫床”有關(guān)[15]。一項回顧性分析[9]結(jié)果顯示，患者服用利格列汀可能出現(xiàn)心血管事件，但心血管事件的發(fā)生率較格列美脲和伏格列波糖低。

本研究也存在一定局限性。第一，在獲取的安全警戒信號中，一部分可能為糖尿病本身病情進(jìn)展或病情控制不佳導(dǎo)致(例如腎損傷、腳趾截肢、尿味異常等)，難以與利格列汀導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)區(qū)分[15]。第二，由于FAERS無法獲得藥物的使用例次，故無法得到ADE的發(fā)生率。第三，因FAERS未對患者基礎(chǔ)疾病進(jìn)行收錄，無法排除基礎(chǔ)疾病對ADE風(fēng)險的影響。但由于在試驗階段會存在受試者選擇有嚴(yán)格的條件、研究人數(shù)有限、研究時間等限制，不能完整獲得藥品的安全性信息。基于FAERS大數(shù)據(jù)的安全警戒信號挖掘，為利格列汀上市后的安全性評價提供新思路，同時也補(bǔ)充了藥品說明書記錄之外臨床使用過程中需要注意的嚴(yán)重不良事件。