楊芳，陳友國(guó)，施秀，黃慧妙

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江蘇 蘇州 215000）

卵巢癌是發(fā)生于卵巢的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于子宮內(nèi)膜癌與宮頸癌，病死率卻居女性生殖惡性腫瘤首位[1]。卵巢上皮性腫瘤是一種常見(jiàn)的卵巢腫瘤，發(fā)病隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[2]。雖然有很多新藥用于卵巢上皮性腫瘤減滅術(shù)后的維持治療，但部分患者的預(yù)后仍不樂(lè)觀[3]。研究表明，晚期卵巢上皮性腫瘤患者經(jīng)減滅術(shù)、放化療治療后，5年生存率仍不高[4]。因此，早期預(yù)測(cè)是改善卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后的重要前提。

目前，臨床多采用影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物評(píng)估卵巢上皮性腫瘤的預(yù)后，雖具有一定的臨床意義，但影像學(xué)檢查存在檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)、延遲診斷等劣勢(shì)；腫瘤標(biāo)志物早期預(yù)測(cè)特異性不高，假陽(yáng)性率較高[5]，因此，尋求有效的指標(biāo)預(yù)測(cè)卵巢上皮性腫瘤患者的預(yù)后具有重要意義。隨著腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)炎癥與多數(shù)惡性腫瘤發(fā)病密切相關(guān)，且部分炎癥指標(biāo)能夠提早反映細(xì)胞的惡變情況[6-7]。相關(guān)研究指出，血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）與乳腺癌[8]、胃癌[9]等多種惡性腫瘤關(guān)系密切。國(guó)外有研究表明，PLR、NLR 可能與卵巢癌患者的預(yù)后相關(guān)[10]。目前，國(guó)內(nèi)有關(guān)PLR、NLR 與卵巢上皮性腫瘤關(guān)系及術(shù)前PLR 聯(lián)合NLR 對(duì)卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能的報(bào)道有限。鑒于此，本研究特回顧性分析行卵巢上皮性腫瘤減滅術(shù)患者的臨床資料，期望為提高患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月—2020年3月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院192 例行卵巢上皮性腫瘤減滅術(shù)患者的臨床資料。年齡25～76 歲，平均（49.81±6.73）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)卵巢癌規(guī)范診療質(zhì)量控制指標(biāo)（2022 版）的卵巢上皮性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，且經(jīng)病理學(xué)確診；②均首次接受減滅術(shù)治療；③年齡≥ 18 歲；④臨床資料完整者；⑤初次減瘤手術(shù)均為R0；⑥對(duì)鉑類抗腫瘤藥物的敏感性較強(qiáng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身免疫疾??；②急慢性感染者；③處于妊娠期或哺乳期；④凝血功能異常者；⑤肝腎功能異常者；⑥因其他原因無(wú)法完成化療者；⑦合并其他類型惡性腫瘤者；⑧入院近2 周內(nèi)使用抗炎藥物者；⑨圍手術(shù)期因并發(fā)癥死亡者。本研究已取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有患者均接受卵巢上皮性腫瘤減滅術(shù)。常規(guī)鋪巾消毒，根據(jù)患者病情，術(shù)中合理切除雙附件、腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)、全子宮、盆腔腫瘤病灶、大網(wǎng)膜。術(shù)后根據(jù)患者病情選擇TC（卡鉑+紫杉醇）和TP 方案（順鉑+紫杉醇），21 d 為1 個(gè)周期，術(shù)后化療6 個(gè)周期，化療至患者無(wú)法耐受或疾病進(jìn)展則停止。

1.2.2 術(shù)前PLR、NLR 檢測(cè)記錄術(shù)前7 d 患者的血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果，包括血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算PLR 與NLR。

1.2.3 收集患者的臨床資料包括年齡、病理類型、化療方案、臨床分期、合并高血壓、合并糖尿病、化療周期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分化程度、腫瘤最大直徑、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、產(chǎn)次、孕次、糖類抗原125（CA125）。

1.2.4 術(shù)后隨訪記錄術(shù)后隨訪2年內(nèi)患者的復(fù)發(fā)情況，病理穿刺結(jié)果顯示卵巢存在腫塊即可確診為復(fù)發(fā)[11]。根據(jù)患者是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，以曲線下面積（AUC）評(píng)估預(yù)測(cè)效能；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型，根據(jù)多因素Logistic 回歸模型中偏回歸系數(shù)賦值，構(gòu)建上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。 模型評(píng)估的符合程度采用Hosmer Lemeshow（H-L）檢驗(yàn)，以評(píng)估的判別效度記為區(qū)分能力。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

截至隨訪結(jié)束，192 例卵巢上皮性腫瘤患者復(fù)發(fā)74 例（38.54%）（復(fù)發(fā)組），其余118 例均未復(fù)發(fā)（61.46%）（未復(fù)發(fā)組）。

2.1 兩組的臨床資料比較

兩組患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分化程度比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），復(fù)發(fā)組臨床分期Ⅲ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低分化占比高于未復(fù)發(fā)組；兩組的CA125、PLR、NLR 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），復(fù)發(fā)組CA125、PLR、NLR 高于未復(fù)發(fā)組。兩組的病理類型、化療方案、合并高血壓、合并糖尿病、腫瘤最大直徑、BMI、產(chǎn)次、孕次比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組的臨床資料比較

2.2 卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

以卵巢上皮性腫瘤術(shù)后是否復(fù)發(fā)為因變量（否= 0，是= 1），以臨床分期（Ⅰ、Ⅱ期= 0，Ⅲ期=1）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（否= 0，是= 1）、組織分化程度（中、高分化= 0，低分化= 1）、CA125（取實(shí)測(cè)值）、PLR（取實(shí)測(cè)值）、NLR（取實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：臨床分期Ⅲ期[O^R =2.724（95% CI：1.121，6.620）]、CA125 [O^R =3.480（95% CI：1.432，8.457）]、PLR [O^R =3.916（95% CI：1.611，9.516）]、NLR [O^R =4.204（95% CI：1.730，10.217）]為卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.3 術(shù)前PLR、NLR 及兩者聯(lián)合對(duì)卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，術(shù)前PLR、NLR 及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感性為74.32%、67.57%和68.92%，特異性為66.10%、73.73%和91.53%，AUC 為0.707（95% CI：0.637，0.770）、0.737（95% CI：0.669，0.798）、0.795（95% CI：0.730，0.849）。見(jiàn)表3 和圖1。

表3 術(shù)前PLR、NLR及兩者聯(lián)合對(duì)卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能分析

圖1 術(shù)前PLR、NLR及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線

2.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與臨界值確定

將多因素Logistic 回歸分析結(jié)果中各危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)（b）÷其中的最小值×2，四舍五入即為各獨(dú)立變量分值，建立卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型，臨床分期Ⅲ期、CA125、PLR、NLR分別記為2 分、2 分、3 分、3 分。根據(jù)ROC 曲線與評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)模型在不同分值下的特異性與敏感性，并計(jì)算約登指數(shù)（特異性+敏感性-1）。結(jié)果顯示，當(dāng)總分為4～6 分時(shí)，約登指數(shù)最高，風(fēng)險(xiǎn)模型以5 分為臨界值，此時(shí)的特異性與敏感性較高，分別為66.2%和78.4%。見(jiàn)表4。

表4 風(fēng)險(xiǎn)模型在不同分值下的特異性與敏感性

2.5 卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)價(jià)

H-L 檢驗(yàn)用于評(píng)估模型的符合程度，AUC 用于評(píng)估模型的判別效度，敏感性為75.64%（95% CI：0.615，0.832），特異性為86.84%（95% CI：0.717，0.875）、AUC 為0.812（95% CI：0.927，0.889），接近1，提示該模型具有良好的判別能力，即能更好地判別卵巢上皮性腫瘤術(shù)后是否復(fù)發(fā)。H-L 檢驗(yàn)結(jié)果為0.097，提示該模型具有良好的符合程度。H-L 檢驗(yàn)與AUC 值分析結(jié)果顯示，該模型能夠較好地預(yù)測(cè)卵巢上皮性腫瘤術(shù)后是否復(fù)發(fā)。見(jiàn)圖2。

圖2 卵巢上皮性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)模型的ROC曲線

3 討論

目前，臨床多采用減滅術(shù)來(lái)縮小難以切除的晚期卵巢上皮性腫瘤，不能手術(shù)者則接受化療[3]。大部分患者接受減滅術(shù)、化療后疾病可暫時(shí)緩解，但因卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高，晚期卵巢上皮性腫瘤中位復(fù)發(fā)時(shí)間為18 個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為3～5年，且復(fù)發(fā)患者鉑類耐藥率明顯增加，嚴(yán)重影響患者的生存率[12]。近年來(lái)，隨著貝伐單抗、靶向治療的逐漸推廣，早期卵巢上皮性腫瘤5年生存率有所提高，但晚期患者的預(yù)后仍然不容樂(lè)觀[13]。因此，尋求有效的敏感指標(biāo)用于預(yù)測(cè)卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后具有重要的臨床意義。

炎癥細(xì)胞與惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲及增殖密切相關(guān)，炎癥為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供了良好的微環(huán)境[6]。研究指出，癌癥發(fā)生時(shí)會(huì)伴隨炎癥反應(yīng)，血液循環(huán)中淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞增加，損傷與炎癥的持續(xù)作用會(huì)激活免疫系統(tǒng)，大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)組織，增殖細(xì)胞在炎癥微環(huán)境下過(guò)度分裂生長(zhǎng)最終引發(fā)癌癥[8]。PLR、NLR 作為機(jī)體常見(jiàn)的炎癥指標(biāo)，通常在惡性腫瘤中明顯升高，可能原因?yàn)槟[瘤通過(guò)分泌白細(xì)胞介素-1（IL-1）等骨髓生長(zhǎng)因子，從而刺激單核細(xì)胞與粒細(xì)胞增生，表現(xiàn)為血小板與中性粒細(xì)胞增加，而惡性腫瘤患者通常存在免疫缺陷，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少，因此兩者通常在惡性腫瘤中明顯升高[9]。

既往研究[14-15]表明，約70%左右的卵巢癌患者在就診時(shí)已為晚期，約75%以上的卵巢癌患者在初次治療完全緩解后會(huì)發(fā)展為復(fù)發(fā)性卵巢癌，而本研究中卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率僅為38.54%，明顯低于上述研究，可能與治療方案、患者數(shù)、病情嚴(yán)重程度等有關(guān)。本研究多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，臨床分期Ⅲ期、CA125、PLR、NLR 為卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。分析其原因，PLR、NLR 升高表現(xiàn)為血小板、中性粒細(xì)胞相對(duì)增加，淋巴細(xì)胞減少，凝血系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)向腫瘤方向發(fā)展，且腫瘤分期越高，患者病情越重，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。國(guó)外有研究表明，術(shù)前檢測(cè)NLR 可能成為診斷卵巢腫瘤的一種有效、簡(jiǎn)便方法，NLR 升高提示卵巢腫瘤預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。另有研究表明，術(shù)前NLR>5.25 是影響卵巢上皮性腫瘤患者總生存時(shí)間與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素[17]。國(guó)外有研究表明，PLR、NLR 在評(píng)估卵巢上皮性腫瘤預(yù)后中具有重要價(jià)值[18]。國(guó)外有研究表明，PLR 與NLR 在預(yù)測(cè)卵巢癌中位生存時(shí)間中具有重要意義，且PLR=184，NLR=3.25 的預(yù)測(cè)效能更高[19]。國(guó)內(nèi)研究表明，PLR、NLR 升高是卵巢癌患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，會(huì)增加患者的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)[20]?；谏鲜鲅芯?，本研究分析二者聯(lián)合對(duì)卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果顯示，術(shù)前PLR、NLR 及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)卵巢上皮性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC 值分別為0.707（95% CI：0.637，0.770）、0.737（95%CI：0.669，0.798）、0.795（95% CI：0.730，0.849），提示術(shù)前PLR 聯(lián)合NLR 對(duì)卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)效能。PLR、NLR 通過(guò)血常規(guī)就可檢測(cè)，未增加患者額外的醫(yī)療費(fèi)用，簡(jiǎn)單方便、經(jīng)濟(jì)快捷，但在利用PLR與NLR 進(jìn)行卵巢上皮性腫瘤的早期預(yù)后評(píng)估時(shí)，因單一的敏感性與特異性無(wú)法達(dá)到聯(lián)合診斷的要求，因此應(yīng)聯(lián)合多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析。

本研究結(jié)果顯示，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的AUC 為0.812（95% CI：0.927，0.889），HH-L 檢驗(yàn)結(jié)果為0.097，取5 分為臨界值，該風(fēng)險(xiǎn)模型的特異性與敏感性較高，建議臨床結(jié)合ROC 曲線與風(fēng)險(xiǎn)模型得出的結(jié)果，對(duì)患者采取有效的措施進(jìn)行干預(yù)。

綜上所述，術(shù)前PLR、NLR 與卵巢上皮性腫瘤患者預(yù)后密切相關(guān)，兩者聯(lián)合對(duì)患者的預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)效能，且基于危險(xiǎn)因素構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型具有一定的預(yù)測(cè)效能，后期仍需加強(qiáng)該風(fēng)險(xiǎn)模型的評(píng)價(jià)與驗(yàn)證工作，并進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本量的驗(yàn)證以優(yōu)化模型的預(yù)測(cè)效能，實(shí)現(xiàn)卵巢上皮性腫瘤復(fù)發(fā)的早期預(yù)測(cè)。