費思杰 張強 劉方方 孫彩紅 信彩鳳 白璐

房顫（Atrial fibrillation，AF）是最常見的心律失常之一，是指規(guī)律有序的心房電活動被快速無序的顫動波代替。大規(guī)模流行病學調查發(fā)現(xiàn)，AF 患病率逐年上升，近十年增加了近20 倍[1]。心衰患者常合并AF，Wachter 等[2]發(fā)現(xiàn)，近40%心衰患者合并AF，并且AF 增加心衰患者的死亡風險；在一項納入41 000 例患者的數(shù)據(jù)庫中[3]，射血分數(shù)保留心衰（HFpEF）患者合并AF 的患病率達65%，高于在射血分數(shù)減低心衰患者及射血分數(shù)中間值心衰患者中的53%和60%。N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）是心血管疾病中常用的生物標志物，在臨床上被廣泛用于診斷和排除心衰[4，5]。研究發(fā)現(xiàn)，AF 患者的NT-proBNP 也有一定程度的增加[6]；針對穩(wěn)定的具有心血管危險因素的門診患者，NTproBNP 是診斷和預測AF 發(fā)生的優(yōu)勢生物標志物[7]。然而，隨著HFpEF 患者在心衰患者中占比越來越高，因心衰住院患者中，超過50%為HFpEF 患者[8，9]。因此，NT-proBNP 能否作為HFpEF 合并AF 的獨立診斷指標需要進一步探索，本研究旨在進一步分析HFpEF 患者中NT-proBNP 與房顫的關系，為HFpEF合并AF 的早期篩查和臨床診斷提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象本研究回顧性納入2020年1～8月在我院心血管內科住院的HFpEF 患者419 例，其中男189 例，女230 例，平均年齡（70.0±12.6）歲。根據(jù)血清NT-proBNP 水平將患者分為Q1 組（NTproBNP≤351pg/ml）和Q2 組（NT-proBNP＞351pg/ml）。入院時采集病史，記錄查體結果、共病情況、用藥情況，并進行相關生化指標檢查、超聲檢查。根據(jù)病史、癥狀、體征、出入院記錄等明確患者心衰、冠心病、高血壓、糖尿病、AF 等相關疾?。孩貶FpEF 診斷標準參照《2021年ESC 急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》[10]：存在HF 癥狀和體征；BNP＞35pg/ml或NT-proBNP＞125pg/ml；LVEF≥50%；存在HF 相關心臟功能和結構異常的客觀證據(jù)，包括結構性心臟病（左室肥厚或左房擴大）及舒張功能不全中的任意一項；②AF 的診斷標準參照《2020年ESC 心房顫動診斷和治療指南》[11]：常規(guī)12 導聯(lián)心電圖或大于30s 單一導聯(lián)心電圖提示房顫心律，即無重復的P 波及RR 間期不等；③冠心?。河嘘惻f性心肌梗死病史，或運動平板試驗陽性，或冠狀動脈CT/冠狀動脈造影提示至少存在1 支冠狀動脈主支血管狹窄50%以上；④高血壓：明確的高血壓既往史，或入院后安靜狀態(tài)下三次測量右上臂血壓平均值＞140/90mmHg；⑤糖尿?。禾悄虿“Y狀及隨機血糖高于11.1mmol/L，或空腹血糖＞7.0mmol/L，或2hPG＞11.1mmol/L。排除標準：重癥感染、嚴重瓣膜病變、急性血栓栓塞性疾病、甲狀腺功能亢進癥、正在服用增強心肌收縮力藥物、應用影響血液NTproBNP 水平藥物、腫瘤及臨床資料不全的患者。

1.2 血液生化指標測定患者均于入院空腹8～10h后采集靜脈血，應用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝試管留取靜脈血，采用熒光免疫法定量測量NT-proBNP濃度，測定范圍為20～35 000pg/ml；采用全自動生化分析儀檢測血常規(guī)、電解質、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）、空腹血糖（GLU）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等，內生肌酐清除率（Ccr）采用血肌酐計算法，男性：（140-年齡）×體重/（72×血肌酐濃度），女性：（140-年齡）×體重/（85×血肌酐濃度）；體質指數(shù)（BMI）采用入院時測量的患者身高、體重計算，BMI=體重（kg）/身高（m）2。

1.3 超聲心動圖測量應用美國PHLIPIPS 公司生產(chǎn)的SPA 型彩超分析儀，測量患者左心房內徑（LAD）、左室舒張末期內徑（LVEDd）、室間隔厚度（IVST）及左室后壁厚度（LVPW），采用Simpson 法計算左室射血分數(shù)（LVEF）。

1.4 AF 的檢測所有患者入院后均行常規(guī)12 導聯(lián)心電圖檢查，心電圖提示房顫心律，或入院后行動態(tài)心電圖檢查單一導聯(lián)大于30s 房顫心律，或明確的AF 病史。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 26.0 及R 程序包統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。采用K-S 檢驗進行計量資料的正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位間距）表示。符合正態(tài)分布的兩樣本均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的樣本資料（n＞50）采用Z 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及百分數(shù)表示，進行χ2檢驗；采用二分類Logistic 回歸分析NT-proBNP 與房顫的關系，為便于統(tǒng)計描述，Logistic 回歸分析時NT-proBNP 指標OR值均以每100pg/ml 增量描述；并且進一步繪制Logistic 擬合曲線及ROC 曲線。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較Q1 組與Q2 組相比，Q2 組年齡、K+、SUA、Scr、LAD 水平較高，利尿劑使用及AF 發(fā)生比例較高，BMI、DBP、RBC、Hb、Ccr、LDL-C、TG、TC、LVEF 水平較低，醛固酮受體拮抗劑（MRA）使用比例較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余指標兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基本資料比較

2.2 AF 影響因素的Logistic 回歸分析以是否合并房顫為因變量，經(jīng)單因素分析差異具有統(tǒng)計學意義的指標NT-proBNP、年齡、心率、Ccr、SUA、LDL-C、TG、LVEF、LAD、使用鈣通道阻滯劑、使用利尿劑、使用MRA 為自變量進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示：矯正混雜因素后，NT-proBNP 水平升高[OR=1.082，95%CI（1.044～1.121），P＜0.05]、平均心率增快[OR=1.033，95%CI（1.015～1.051），P＜0.05]、LAD 增大[OR=1.201，95%CI（1.129～1.277），P＜0.05]將增加合并AF的風險。使用鈣通道阻滯劑[OR=0.336，95%CI（0.172～0.657），P＜0.05]將降低合并AF 的風險。見圖1。為進一步分析年齡、NT-proBNP 與AF 之間的相互關系，構建多模型比較，M1 模型以是否合并AF 為因變量，年齡為自變量，結果顯示增齡增加合并AF 的風險，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；M2 模型納入年齡、平均心率、Ccr、SUA、LDL-C、TG、LVEF、MRA、鈣通道阻滯劑，結果顯示增齡仍增加合并AF 的風險，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；M3 模型在M2 基礎上繼續(xù)納入NTproBNP 及LAD，結果顯示，增齡與合并AF 的風險增加不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

圖1 AF 影響因素的Logistic 回歸分析

表2 年齡、NT-proBNP 與AF 關系的多模型比較

2.3 HFpEF 患者合并AF 風險與NT-proBNP 擬合曲線以合并AF 作為應變量，NT-proBNP 水平作為因變量，鈣通道阻滯劑、平均心率、LAD 作為協(xié)變量繪制擬合曲線。結果顯示：隨著NT-proBNP 水平增加，發(fā)生AF 的風險有增加趨勢。見圖2。

圖2 NT-proBNP 水平與AF 風險擬合曲線

2.4 ROC 曲線分析NT-proBNP 預測HFpEF 患者合并AF 的截斷值為421pg/ml，ROC 曲線下面積為0.862[95%CI（0.829～0.904）]，敏感度為83.8%，特異性為74.5%。見圖3。

圖3 NT-proBNP 水平預測HFpEF 患者合并AF 的ROC 曲線

3 討論

在臨床上，AF 和心衰經(jīng)常合并存在，并且AF可增加心衰患者的心衰再住院率和死亡率[5，12]；在HFpEF 患者中AF 與心血管風險增加有關，且可以增加HFpEF 患者心衰再入院率和死亡率[13]。NTproBNP 是在心肌細胞感受到室壁應力增加，如容量負荷過重、壓力負荷過大等，從心房和心室中釋放的無活性片段，AF 也可引起NT-proBNP 升高，具體機制尚未明確，且現(xiàn)有機制探討多是在射血分數(shù)降低心衰（HFrEF）患者或實驗動物模型中；在HFpEF 患者中，合并AF 患者心房的過度牽拉，可能導致NT-proBNP 釋放增加[14]。另有研究表明，AF與心房肌纖維化相關[15]，而Liu 等[16]研究發(fā)現(xiàn)NTproBNP 與心房肌纖維化相關，從而推測在HFpEF患者中，NT-proBNP 可能通過影響心房肌纖維化與AF 相關。本研究發(fā)現(xiàn)，在HFpEF 患者中，高水平NT-proBNP 者AF 發(fā)生率高，與劉妮妮等[17]研究結果一致，且NT-proBNP 是AF 的獨立危險因素，血漿NT-proBNP 是預測AF 發(fā)生的優(yōu)勢生物標志物。

本研究同樣證實，年齡也是AF 發(fā)生的危險因素，與相關研究相符，心衰患者AF 的發(fā)生率隨年齡增加而升高[18，19]；此外，本研究為進一步探討NTproBNP、年齡與AF 的關系，以是否合并AF 為應變量，年齡為自變量，逐項加入其他自變量建立M1、M2、M3 模型；在本研究中，M2 模型經(jīng)多因素矯正后，增齡仍為AF 的危險因素（P＜0.05）；M3 模型與M2 相比，年齡與合并AF 風險無關（P＞0.05），提示年齡可能通過影響NT-proBNP 水平及LAD 參與AF 的發(fā)生，這可能為探討NT-proBNP、年齡與AF之間的潛在機制提供依據(jù)；此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在具有心血管危險因素的門診患者中，增齡可預測心衰患者發(fā)生或進展為AF 的風險[20，21]；對M3 模型分析發(fā)現(xiàn)，在HFpEF 患者中，經(jīng)多因素矯正后，NTproBNP 仍為AF 發(fā)生的獨立危險因素，且通過M2、M3 模型比較，提示在HFpEF 患者中，NT-proBNP預測AF 風險的效能較年齡更好。

心房內徑增大與AF 的因果關系尚存在爭論，研究表明[22]，LAD 增大可導致心房有效不應期縮短，P 波離散、傳導速度下降，引起心房的電重構，從而影響AF 的發(fā)生、發(fā)展；也有研究顯示[23]，心房機械結構改變可能是繼發(fā)于AF，心房電活動紊亂可能導致心肌細胞肥大、纖維化等一系列改變，從而引起心房擴大。本研究矯正混雜因素后LAD 增大仍與AF發(fā)生風險獨立相關，與上述研究結論一致。

本研究經(jīng)矯正多因素后使用鈣通道阻滯劑降低HFpEF 發(fā)生AF 的風險，分析原因可能為：回顧統(tǒng)計資料發(fā)現(xiàn)，研究中超過65%患者合并不同程度高血壓，且絕大多數(shù)使用了二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，研究表明，高血壓可通過影響左心房的彌漫性電結構改變、血流動力學和神經(jīng)激素而增加AF 發(fā)生風險[24，25]；二氫吡啶類藥物作為降壓的臨床一線用藥，可能通過降低血壓對AF 發(fā)生起到保護作用。

關于糖尿病與AF 的關系研究表明[26，27]，糖尿病可通過介導氧化應激、炎癥和血糖波動等機制引起心房電、機械及自主神經(jīng)變化從而引起AF，在本研究中尚未發(fā)現(xiàn)這種關系，可能與限定HFpEF 患者或樣本數(shù)較少有關。

NT-proBNP 升高是HFpEF 患者發(fā)生AF 的危險因素，在調整AF 已知的危險因素后，這種相關性仍然顯著；但因為本研究中AF 與NT-proBNP 是一種橫截面關系，所以尚不能明確NT-proBNP 是在AF 發(fā)生前已經(jīng)升高或者是AF 產(chǎn)生的結果，仍需要進一步的基礎研究來評估NT-proBNP 是否直接參與AF 的發(fā)病機制。此外，本研究可能遺漏了一些出院時未發(fā)現(xiàn)或住院期間檢查未發(fā)現(xiàn)的AF 患者，可能導致低估NT-proBNP 與AF 之間的關聯(lián)。