崔蘭丹 楊春燕

膿毒癥及膿毒性休克作為臨床常見的急危重癥，患病率及病死率高[1]?；颊咴诩膊∵M展中會出現(xiàn)多器官功能障礙，如累及心臟可造成不同程度的心肌損傷，稱為膿毒性心肌?。⊿eptic cardiomyopathy，SCM），其預后較差，死亡率高達70%～90%[2]。SCM 的病理生理機制復雜，至今未明，可能涉及心肌抑制因子的釋放、腎上腺素能途徑的下調(diào)、一氧化氮和活性氧的釋放、鈣調(diào)節(jié)異常、線粒體功能障礙、冠脈微血管功能紊亂以及肌球蛋白和線粒體蛋白編碼基因的下調(diào)等多種途徑[3]。目前SCM 的定義及診斷尚無統(tǒng)一標準[4]，主要依靠床旁超聲心動圖及生物標志物等監(jiān)測技術(shù)輔助SCM 的診斷，治療主要采用抗感染、液體復蘇、器官功能支持的療法，尚缺乏特異性的治療方式。心肌損傷的嚴重程度與膿毒癥患者的預后相關(guān)，早期診斷SCM并及時治療對縮短住院時間、降低死亡率、改善預后意義重大?，F(xiàn)就SCM 定義、診斷相關(guān)的研究進展進行綜述。

1 SCM 的定義

早在1951年，Waisbren[5]在膿毒癥或膿毒性休克患者中首次發(fā)現(xiàn)了由膿毒癥引起的心肌損傷。隨著研究的不斷深入，1984年P(guān)arker 等[6]為了解膿毒性休克對患者心功能的影響，對20 例膿毒性休克患者進行血流動力學評估，發(fā)現(xiàn)幸存者的射血分數(shù)降低、心室擴大，這種心功能變化被認為是心肌頓抑，且在膿毒性休克發(fā)生后的7～10 天內(nèi)是可逆的，而死亡者的心臟結(jié)構(gòu)改變不可逆。該研究首次提出了SCM 的定義，即：在膿毒癥期間發(fā)生的左心室射血分數(shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）急劇下降并伴有心室擴張。在接下來的研究中，Parker 等[7]進一步觀察到了膿毒性休克幸存者和死亡者的右心功能不全，且兩組間的表現(xiàn)無明顯差異。有研究也驗證了上述觀點，認為SCM 是在膿毒癥狀態(tài)下左右兩側(cè)心室的整體（收縮和舒張期）功能障礙[8]。2018年Beesley 等[4]廣義地將SCM 定義為與缺血無關(guān)的膿毒癥相關(guān)性急性心功能障礙綜合征，成為近些年研究的參考。此外，SCM還具有以下一個或多個特征，即：①心室收縮能力降低；②正?；虻统溆瘔毫ο碌淖笫覕U張；③右心功能不全和/或左心功能不全，液體反應性降低[2]。目前SCM 缺乏統(tǒng)一定義，使得患病率無法準確統(tǒng)計，也為治療及預后增加了困難，因此，迫切需要對SCM在循證醫(yī)學上進行嚴格定義。

2 SCM 的診斷

由于臨床上缺乏高敏感度和高特異性的床旁診斷工具，且患者基礎(chǔ)心臟功能未知，監(jiān)測心功能的時機難以判斷，加之心血管系統(tǒng)的復雜性，臨床表現(xiàn)多樣，使得SCM 的診斷尚無統(tǒng)一標準[9]，目前主要通過患者的臨床表現(xiàn)、影像學檢查、生物標志物等進行綜合判斷。

2.1 臨床表現(xiàn)及鑒別診斷流行病學顯示，男性、年齡較小、較高的乳酸水平以及心力衰竭病史等可能是SCM 的危險因素，其中心力衰竭病史是重要的危險因素[4]。SCM 的病情發(fā)展迅速，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者可能有不同的臨床表現(xiàn)，如：使用血管活性藥物后血流動力學紊亂仍無法糾正、心動過速或包括房顫在內(nèi)的室上性心律失常、充分液體復蘇時血壓升高不充分、乳酸升高時血流灌注不足、混合靜脈血氧飽和度降低、超聲心動圖異常改變、心肌損傷標志物升高等[10]，其診斷還應與急性冠脈綜合征、肥厚型心肌病、擴張型心肌病等其他引起心臟功能障礙的疾病進行鑒別。因此，關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)和病史尤為重要。

2.2 影像學檢查在SCM 診斷中的應用

2.2.1 常規(guī)超聲心動圖 LVEF 是超聲心動圖評價左室收縮功能的常用指標[11]，目前大多數(shù)研究診斷SCM 仍然依賴于LVEF ≤50%。但近年的一些系統(tǒng)回顧和薈萃分析指出[12，13]，LVEF ≤50%在幸存者與死亡者之間無顯著性差異，預測膿毒癥患者死亡率的敏感度為52%，特異性為63%，預測價值并不高。原因可能是LVEF 受前負荷和后負荷的影響，對內(nèi)在的心肌功能反映有限，所以單純使用LVEF 來確診SCM 并不可靠。

2.2.2 二維斑點追蹤超聲心動圖與整體縱向應變二維斑點追蹤超聲心動圖（Two-dimensional speckle tracking echocardiography，2D-STE）是一種與角度無關(guān)、非多普勒的測量方法，通過測量心肌節(jié)段長度的變化，反映心肌功能。2D-STE 受負荷的影響較小，可同時測量局部和整體功能；同時，整體縱向應變（Global longitudinal strain，GLS）對心內(nèi)膜下纖維損傷很敏感，可直接測量心肌變形。有研究指出，在膿毒性休克患者中，2D-STE 可以通過GLS 發(fā)現(xiàn)常規(guī)超聲心動圖所不能識別的心肌功能障礙，其敏感度高于左、右室的射血分數(shù)[14～16]。目前大多數(shù)研究以GLS ≥-15%作為定義膿毒性休克患者左心室收縮功能不全的界值，但該界值尚無統(tǒng)一定論[16]。由于受心尖三腔及兩腔心切面的前壁圖像干擾，使用GLS 對患者進行評估困難且耗時，近期Bazalgette 等[17]在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)GLS 在四腔心切面的單次測量即可發(fā)現(xiàn)心肌功能障礙。因此，2D-STE 是早期發(fā)現(xiàn)SCM 的有利工具，GLS 對SCM 的早期識別及監(jiān)測亦有幫助，單獨四腔心切面GLS 可能是臨床應用的較好選擇。

2.2.3 后負荷調(diào)整的心功能 后負荷調(diào)整的心功能（Afterload-related cardiac performance，ACP）是實測心輸出量與預測心輸出量的比率。Werdan 等[18]為了評估膿毒癥患者心功能損害的程度，建立了預測心輸出量的非線性回歸模型，分析心輸出量與全身血管阻力的相關(guān)性，計算出全身血管阻力固定時的預測心輸出量值，得出了ACP，發(fā)現(xiàn)ACP 可量化心功能的損害，與SCM 患者的預后相關(guān)。這與Chen等[19]近期一項回顧性隊列研究的結(jié)果一致，且該研究指出ACP 降低是膿毒性休克患者第28 天死亡率增加的獨立危險因素。因此，ACP 可能是診斷SCM 的一種潛在方法，但目前相關(guān)的研究較少，仍需要更多大規(guī)模的研究進行佐證。

2.2.4 其他檢查方法 心電圖在膿毒癥心肌損傷時的變化與發(fā)生急性冠脈綜合征時的變化非常相似[20]，在SCM 中的應用無特異性；心臟磁共振成像檢查被認為是目前評估心肌收縮變形的金標準，但由于其檢查時間較長，而膿毒癥患者又存在自身條件的限制，應用并不廣泛；其他有創(chuàng)性檢查[21]，如冠脈造影、心室造影等技術(shù)應用于SCM 患者較少，臨床中較難實現(xiàn)；肺動脈漂浮導管、脈搏指示連續(xù)心排血量監(jiān)測等技術(shù)無法監(jiān)測心臟的舒張功能和右心功能，對SCM 的應用價值相對較小。

2.3 生物標志物在SCM 診斷中的應用

2.3.1 傳統(tǒng)心肌損傷標志物 SCM 發(fā)生時，心肌細胞由于缺氧、缺血損傷，游離的肌鈣蛋白（cardiac troponins，cTn）首先被釋放入血，結(jié)合的cTn 隨后入血[22]，因此，檢測cTn 濃度成為臨床反映心肌損傷的常用方式。cTn 由cTnC、cTnI、cTnT3 個亞基組成，其中，cTnT 和cTnI 對心臟損傷的檢測更為敏感[23]。B 型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）與N-末端腦鈉肽（NT-proBNP）主要存在于心室肌細胞，心室壁張力及心室充盈壓增加導致心肌損傷時，BNP 及NT-proBNP 釋放入血，可作為評估心室功能障礙的生物標志物。有研究發(fā)現(xiàn)許多危重疾病引起局部的心肌損傷時也可能釋放大量的cTn，單一的指標不能判斷是否發(fā)生SCM[23，24]；膿毒癥患者在病理生理變化及治療過程中心室壁張力會增加，引起B(yǎng)NP 與NT-proBNP 升高，加上個體水平差異及腎臟功能的影響，單一數(shù)值并不能準確評估心臟功能。在預測預后方面，杜桂彬等[22]發(fā)現(xiàn)cTnT 的敏感度為90.6%，NT-proBNP 的特異性為87.6%，建議采用兩種指標聯(lián)合對SCM 進行預測。于斌等[25]研究指出，cTnI、NT-proBNP 是SCM 患者預后的獨立危險因素，應加強二者的動態(tài)監(jiān)測；周淑清等[26]研究表明，動態(tài)監(jiān)測血清高敏肌鈣蛋白T 可反映SCM 患者的預后。所以，傳統(tǒng)心肌損傷標志物與膿毒癥的病情變化密切相關(guān)，但對SCM 的診斷缺乏特異性，并不是理想的診斷指標，預測預后時應強調(diào)聯(lián)合檢測及動態(tài)監(jiān)測。

2.3.2 新型生物標志物 免疫反應是SCM 的一個重要病理過程，但引起心肌損傷的確切機制仍不清楚。近年來，靶向基因在疾病的早期診斷、治療和預后方面取得了顯著成果，對基因水平生物標志物的探索逐漸成為一種新的研究方向[27]。

非編碼RNA（ncRNAs）是一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA，在SCM 發(fā)展過程的基因重編程、基因調(diào)控和炎癥中起著重要作用，其種類繁多，包括微小RNA（miRNAs）、長鏈非編碼RNA（LncRNAs）和環(huán)狀RNA（circRNAs）[28]。miRNAs 是一種短的、非編碼的RNA 分子，作為基因表達的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子，可參與膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程，并影響預后。Wang等[29]在脂多糖誘發(fā)心肌功能障礙的小鼠膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn)了miR-21-3p 的上調(diào)，且如果抑制miR-21-3p 可預防心臟功能障礙，提高小鼠生存率；還發(fā)現(xiàn)SCM 患者血漿中的miR-21-3p 較無心肌功能障礙的患者顯著增加，可能是SCM 的特異性預測指標；近期Guo 等[30]研究表明，miR-495 水平下降是SCM 潛在的生物標志物。然而，miRNAs 在SCM 中表達失調(diào)的分子機制仍未知。轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（MALAT1）是一種LncRNA，其突變和失調(diào)會導致免疫疾病和癌癥的發(fā)生，在SCM 中的機制尚未闡明，似乎可參與細胞死亡從而誘導心肌功能障礙。Yu 等[31]表明LncRNA MALAT1 在膿毒癥大鼠模型中上調(diào)，導致心臟炎癥和功能障礙加重；最新研究[32]也指出LncRNA MALAT1 通過結(jié)合zeste2 多梳抑制復合物2 亞基（EZH2），抑制心肌細胞活力并促進炎癥反應和氧化應激，從而使SCM 惡化。LncRNA MALAT1 可作為SCM 的潛在生物標志物，但需進一步的臨床研究數(shù)據(jù)證實。circRNAs 是新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性非編碼RNA，充當“miRNA 海綿”調(diào)節(jié)各種體液中的miRNA。在SCM中，一些circRNAs 被認為是有希望的生物標志物，如circFndc3b[33]，在心肌梗死和缺血性心肌病患者的心臟組織中顯著下調(diào)，而其過度表達具有促進心肌梗死后心臟修復和重塑的潛力，可能在治療SCM方面有一定作用。Zhang 等[34]發(fā)現(xiàn)circACSL1 可通過海綿化miR-8055 調(diào)節(jié)MAPK14 表達并加重心肌炎癥和損傷，可能是用于診斷和治療心肌功能障礙的有效生物標志物。

PSMD4 又稱RPN10，是一種蛋白酶體亞基，作為26S 蛋白酶體主要的泛素受體，介導泛素化蛋白質(zhì)的降解，可影響大多數(shù)腫瘤疾病的發(fā)展，但在SCM 中的研究尚不足。競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）網(wǎng)絡由與mRNA 共享miRNA 反應元件（MRE）的LncRNA 組成，在膿毒癥及SCM 中起調(diào)節(jié)作用。Li等[27]將SCM 中共享的差異表達基因譜（DEG）與免疫相關(guān)基因（IRGs）相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)PSMD4 在SCM 患者中的表達水平顯著高于正常對照組，確定PSMD4為SCM 的免疫相關(guān)中樞基因（IRHG），認為PSMD4可能是SCM 中一種新的免疫相關(guān)生物標志物，并構(gòu)建驗證了一個新的免疫相關(guān)的Thumpd3as1/miR-324-5p/PSMD4 ceRNA 網(wǎng)絡，有望成為SCM 新的治療靶點，但仍需進一步大樣本的研究證實。

CD14 是檢測細菌脂多糖的輔助受體，包括膜結(jié)合CD14（mCD14）以及可溶性CD14（sCD14）。作為先天免疫系統(tǒng)的一個組成部分，它可結(jié)合脂多糖參與病原體相關(guān)分子模式（PAMP）產(chǎn)生促炎反應；還可參與凋亡細胞相關(guān)分子模式（ACAMP）以非炎癥方式清除凋亡細胞。Reil 等[35]對膿毒性休克死亡患者的心臟組織進行石蠟染色和免疫組化研究，發(fā)現(xiàn)mCD14 和sCD14 的表面蛋白水平較對照組顯著增加，且與sCD14 相關(guān)的脂多糖水平和mCD14的細胞表達之間呈正相關(guān)，可導致嚴重的心肌損傷，認為心肌組織中存在CD14 可能是SCM 有價值的標志物，但其導致SCM 死亡的最低水平尚未明確。再者，免疫相關(guān)生物標志物基因在心肌活檢后可得到準確真實的信息，但由于危重患者病情限制，一般通過外周血獲取，這也是未來研究需考慮到的局限性。

心型脂肪酸結(jié)合蛋白（Heart fatty acid binging protein，H-FABP）是心臟中含量較高的一種特異性小分子細胞質(zhì)蛋白，心肌缺血發(fā)作后不久，H-FABP 迅速釋放到血液循環(huán)中，反映心肌損傷的程度，成為近年來的研究熱點。Weng 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，H-FABP 與膿毒癥的嚴重程度密切相關(guān)，H-FABP＞35.7μg/L 可能預示膿毒癥患者短期預后不良。Chen 等[37]研究表明，在眾多生物標志物中，H-FABP 對SCM 的診斷能力高于cTnI 和髓過氧化物酶 （Myeloperoxidase，MPO），具有良好的診斷價值，但單一使用H-FABP進行診斷的準確性相對較低，結(jié)合cTnI 和MPO 將有助于診斷。

MPO 是一種血紅素蛋白，具有很強的氧化活性，是細菌攻擊中性粒細胞的主要支柱之一，可能是白細胞介導的氧化反應在心臟重塑過程中起關(guān)鍵作用，MPO 也被認為是心血管疾病和膿毒癥的潛在生物標志物，對膿毒癥的診斷和預后可能有幫助。目前Chen[37]等研究表明MPO 是膿毒癥患者死亡的獨立預測因子，MPO 與H-FABP、cTnI 聯(lián)合檢測可顯著提高SCM 的早期診斷能力。然而，需要更多的研究進一步評估。

3 總結(jié)與展望

目前SCM 的定義和診斷標準尚未統(tǒng)一，臨床上多依賴臨床表現(xiàn)、影像學檢查、生物標志物進行綜合判斷。常規(guī)超聲心動圖診斷有漏診的可能，通過2D-STE 在四腔心切面單次測量GLS 可滿足對心臟功能的評估，實用性增加。對于生物標志物的選擇，一方面，傳統(tǒng)心肌損傷標志物與新型生物標志物的聯(lián)合使用可能是較好的選擇；另一方面，免疫相關(guān)生物標志物基因可作為未來研究的新方向。雖然SCM 在疾病早期可逆，但其發(fā)病機制尚不清楚，死亡率較高，亟待大量新的研究進行探索，闡明發(fā)病機制并規(guī)范定義和診斷，研發(fā)特異性藥物以降低死亡率，挽救患者的生命。