楊 家,湯欣雨,張 漫,張晨雙,鄒雪梅

0 引言

子宮肌瘤是來源于子宮肌層的一類良性腫瘤,其病因尚不明確,目前普遍認為雌激素和孕激素與子宮肌瘤的發(fā)病密切相關,參與子宮肌瘤的維持和增殖[1]。子宮肌瘤的主要發(fā)病人群是育齡期女性,發(fā)病率高達75%,超過一半的患者會出現月經量大(Heavy menstrual bleeding,HMB)即月經失血量>80 ml、盆腔疼痛等癥狀[2],嚴重損害女性健康及生活質量。目前,子宮肌瘤的治療以癥狀控制為主,治療方案的選擇與患者依從性、年齡、癥狀及生育訴求等因素有關[3]。手術治療是臨床常見的治療選擇,然而,保留子宮的手術有復發(fā)的風險,而子宮全切術則會引起心腦血管疾病風險增加等后遺癥[4]。因此,藥物治療是目前治療領域的熱點。促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)如醋酸亮丙瑞林,是臨床治療子宮肌瘤最常用且有效的藥物,但其使用僅限于短期療效[5]。近年來,口服活性非肽類GnRH受體拮抗劑瑞盧戈利,有望為子宮肌瘤患者提供新的治療選擇。

1 瑞盧戈利治療子宮肌瘤的作用機制

GnRH是一種由下丘腦合成并脈沖式分泌的一種肽類激素,其與垂體前葉上特定的細胞受體結合后,能刺激或抑制垂體分泌黃體生成激素(Luteinizing hormone,LH)和促卵泡激素(Follicle stimulating hormone,FSH)[6]。瑞盧戈利作為首個可口服的非肽類小分子GnRH受體拮抗劑,能高效、即時地競爭結合垂體腺體上的GnRH受體,阻礙內源性GnRH發(fā)揮作用,從而快速、可逆、劑量依賴性地降低LH和FSH的濃度,使女性卵巢中雌激素和孕激素的產生減少[7-8]。

2 瑞盧戈利與GnRH-a相比的優(yōu)勢

由于GnRH-a與垂體受體的親和性高于內源性GnRH,所以能誘導垂體產生大量的促性腺激素,產生一過性的刺激激增,稱為“耀斑效應”,持續(xù)或大劑量給藥時,GnRH受體下調和內化,使促性腺激素脫敏而降低性激素濃度。且GnRH-a會影響垂體功能,停藥2周左右后,垂體功能才會恢復[9]。GnRH-a屬于多肽類,目前尚無口服制劑,需每月注射,但低雌激素后遺癥及額外的激素補充療法限制了其長期使用[10-11]。

與GnRH-a相比,瑞盧戈利能夠直接對垂體產生抑制作用,而不會產生“耀斑效應”,也沒有首次給藥后出現藥效推遲的缺點。瑞盧戈利的使用不會降低垂體反應性,在停藥后2～4 d,下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)功能可迅速恢復,因此,瑞盧戈利具有更高的靈活性[9]。另外,瑞盧戈利可口服,因而能避免注射所導致的不良反應,如疼痛、腫脹、紅斑和瘙癢等,在治療期間發(fā)生心臟不良事件的風險極低,安全性得到了臨床驗證,患者依從性更佳[12-13]。

3 瑞盧戈利治療子宮肌瘤的臨床應用

2019年,瑞盧戈利獲得藥品醫(yī)療器械綜合管理機構(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)批準用于改善子宮肌瘤引起的月經過多、腰痛、下腹痛和貧血等癥狀,并于日本上市,商品名為Relumina(40 mg片劑)[14]。2021年5月26日,包含該藥的復方制劑(瑞盧戈利40 mg、雌二醇1.0 mg、醋酸炔諾酮0.5 mg)經美國FDA批準用于治療女性子宮肌瘤,商品名為Myfembree,每日口服該藥1次,有效治療持續(xù)時間可長達24個月[7]。但瑞盧戈利并未在我國上市,國內的多項III期臨床研究正在開展中,療效結果亟待觀察。

3.1 單獨應用 一項為期12周的隨機、對照試驗評估了10 mg、20 mg、40 mg瑞盧戈利對患有子宮肌瘤相關HMB的日本女性的有效性和安全性。入組的患者月經周期正常(25～38 d),且在一個月經周期出現HMD,總失血量評估表(PBAC)評分至少為120分。該研究的主要療效終點是第6～12周圖形失血量評估表(PBAC)總評分為<10分的患者比例[15]。研究顯示,安慰劑組和3種劑量的瑞盧戈利組達到主要療效終點的患者比例分別為0%、20.8%、42.6%和83.3%,并且無論基線總PBAC評分如何,40 mg瑞盧戈利組的PBAC評分<10 的患者比例都高于其他組。研究期間,40 mg組出現的不良反應類型與20 mg組類似,發(fā)生頻率比安慰劑組高10%以上,但這些不良事件多為輕、中度,停藥或支持治療即可緩解,不影響后續(xù)研究,因此,瑞盧戈利40 mg組在患者HMB改善方面效果最佳,且患者耐受性良好。另外,3種劑量的瑞盧戈利對子宮肌瘤體積、疼痛、血紅蛋白水平等次要終點都有益,尤其是在40 mg 組中。而且一些患者在研究開始后的第6～12周就實現了閉經,瑞盧戈利40 mg組尤為明顯,提示瑞盧戈利能夠在短時間內很大程度上抑制激素水平。結果表明,每天口服40 mg瑞盧戈利能在極大程度上改善子宮肌瘤患者癥狀[16],但由于12周是術前用藥的常見持續(xù)時間,所以,瑞盧戈利長期用藥的效果有待進一步研究。

疼痛是一項與健康和生活質量密切相關的癥狀[17]。一項Ⅲ期臨床研究進一步評估了瑞盧戈利在改善因子宮肌瘤見的中重度疼痛方面的療效。子宮肌瘤最常見的疼痛癥狀為盆腔疼痛、腹痛、腰痛以及性交痛,嚴重影響女性生活質量。入組的日本女性數字評定量表(Numeric rating scale,NRS)評分均≥4,治療隨訪3個月,在最終服用前 28 d內,瑞盧戈利治療組NRS評分≤1的患者比例為57.6%,NRS評分=0的患者比例為48.5%,而安慰劑組均為3.1%,并且在NRS評分=0的患者中,治療組與安慰劑組經歷的無痛時間比例分別為96.4%和71.4%。盡管瑞盧戈利組的不良事件發(fā)生率較高,但停藥后能很快緩解,不會產生嚴重的后果[18]。由于疼痛程度判定的主觀性,臨床研究中很難準確地評估治療對子宮肌瘤相關疼痛的影響。幾項臨床研究的結果表明,瑞盧戈利在緩解子宮肌瘤患者疼痛癥狀方面效果顯著,具有很高的安全性及耐受性,有助于幫助改善患者生活質量。

Qsuga等[19]比較了口服瑞盧戈利與注射醋酸亮丙瑞林在減少子宮平滑肌瘤相關HMB方面的非劣效性。該研究持續(xù)24周,共納入288例患者,瑞盧戈利組第6～12周PBAC評分<10的患者比例為82.2%,亮丙瑞林組為83.1%;兩種治療方法都使肌瘤和子宮體積減少了40%左右,但瑞盧戈利組的肌瘤和子宮體積下降更快,從基線到第2周,肌瘤體積中位數下降了23%,亮丙瑞林組下降了8%;兩者在增加血紅蛋白水平和緩解疼痛方面效果相當。另外,瑞盧戈利影響月經的反應時間更早,第2～6周的PBAC得分<10分的患者比例為64.2%,亮丙瑞林組為31.7%,且停止治療后月經恢復得更快,中位時間分別為37 d和65 d。研究結果顯示,口服40 mg瑞盧戈利在改善月經出血量大方面的療效優(yōu)于注射3.75 mg醋酸亮丙瑞林,且瑞盧戈利起效更快,不會引起“耀斑效應”,安全性更高。

3.2 聯合應用 目前的研究結果表明,每天口服40 mg瑞盧戈利能明顯緩解子宮肌瘤患者的癥狀,提高患者的生活質量,但單藥使用會導致雌激素水平低下,出現潮熱和骨密度(BMD)丟失等。因此,如何在達到治療效果的同時,減少低雌激素水平帶來的后遺癥是當前研究的重點。雌激素閾值假說提出,當血清雌二醇濃度維持在20～50 pg/ml時,能抑制肌瘤生長,并最大限度減少低雌激素反應[20]。一項Ⅰ期研究報道,單獨使用40 mg瑞盧戈利持續(xù)治療6周后,患者的血清中位雌二醇濃度始終低于10 pg/ml,但同時給予1.0 mg雌二醇、0.5 mg醋酸炔諾酮治療后,血清中位雌二醇濃度則始終高于20 pg/ml[21]。這表明低劑量激素補充療法能維持患者雌激素水平,減少不良反應,為瑞盧戈利的聯合治療及長期應用指明了方向。

在2項重復的Ⅲ期研究(LIBERTY 1和LIBERTY 2)中,研究者評估了40 mg瑞盧戈利與1.0 mg雌二醇、0.5 mg醋酸炔諾酮聯用治療子宮肌瘤相關HMB的臨床療效。兩項試驗招募了18～50歲的經超聲檢查確診為子宮肌瘤且經堿性血紅素法評估為HMB的絕經前婦女,以1∶1∶1的比例隨機分配,分別接受安慰劑24周、瑞盧戈利聯合療法24周或延遲瑞盧戈利聯合療法24周(即瑞盧戈利單藥治療12周后,瑞盧戈利聯合治療12周)。兩項研究的主要療效終點是月經出血反應的患者比例,反應定義為實驗參與者月經失血量<80 ml,且治療期的最后35 d內經堿性血紅素法測量的失血量比基線減少≥50%。同時評估閉經、月經失血量、出血和盆腔不適、貧血、疼痛、子宮肌瘤體積以及子宮體積7個關鍵的次要終點。結果顯示,LIBERTY 1和LIBERTY 2研究中,瑞盧戈利聯合治療組內有反應的受試者比例分別為73%和71%,而安慰劑組分別為19%和15%。瑞盧戈利組超過50%的患者發(fā)生閉經且月經失血量減少超過60%,較基線減少約84%?；€貧血的瑞盧戈利治療者中,一半以上的女性血紅蛋白水平增加>2 g/dl。出血和盆腔不適量表評分與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。與安慰劑組相比,盡管聯合治療組子宮總體積大幅度減少(P<0.001),但原發(fā)性子宮肌瘤體積減少差異無統(tǒng)計學意義,可能是因為GnRH受體拮抗劑對肌瘤的影響有限。此外,聯合用藥組不良事件發(fā)生率較單藥組明顯降低。與聯合治療組相比,延遲治療組12周的瑞盧戈利單藥治療導致患者腰椎和全髖關節(jié)BMD丟失量更多,發(fā)生率更高,雖然過渡到聯合治療后出現平臺期,但骨含量并沒有出現逆轉[22-24]。結果顯示,6個月內,瑞盧戈利聯合雌二醇和醋酸炔諾酮是治療子宮肌瘤相關并發(fā)癥的一種有效組合,與單獨用藥相比,能顯著緩解子宮肌瘤女性HMB等癥狀,同時保持BMD水平,為子宮肌瘤的治療提供了新的途徑。結果表明,瑞盧戈利用藥與BMD水平密切相關,提示BMD水平是目前國內進行研究的監(jiān)測重點。

研究者在為期24周的LIBERTY試驗基礎上進行了一項擴展研究,477例肌瘤患者繼續(xù)接受28周的研究,其中包括瑞盧戈利聯合治療組163例,延遲瑞盧戈利聯合治療組150例和安慰劑組164例。在52周時,87.7%的瑞盧戈利聯合治療組患者達到療效終點。LIBERTY試驗中安慰劑組的女性在接受28周的聯合用藥后,療效獲益顯著。月經出血反應應答率為75.6%,月經失血量較基線降低91.9%,治療的最后35 d內出現閉經的患者比例為57.9%,38例基線貧血患者中有16例血紅蛋白水平增加超過2 g/dl[25]。在后續(xù)長達104周的研究中,瑞盧戈利都表現出極佳的療效和安全性,大多數患者可以通過口服用藥改善子宮肌瘤相關癥狀,且依從性良好[26]。此研究結果為絕經前癥狀性子宮肌瘤患者長期藥物治療方案提供了有效補充。

4 瑞盧戈利的不良反應及注意事項

瑞盧戈利作為GnRH抑制劑,能抑制垂體分泌LH和FSH,使雌二醇和孕酮快速降至絕經后水平。雖然卵巢激素的持續(xù)低水平狀態(tài)可防止激素依賴性對子宮內膜的增殖作用,減輕子宮肌瘤引起的HMB和疼痛等一系列癥狀,但也會導致雌激素低下,引發(fā)潮熱、BMD丟失等癥狀。

日本子宮肌瘤女性的臨床試驗發(fā)現,瑞盧戈利40 mg 1次/d單藥治療12周后,患者最常見的不良反應為潮熱,同時觀察到患者腰椎BMD平均降低了2.27%[16]。另一項試驗也報告了類似的結果,在治療12周和24周時,患者BMD變化百分比中位數分別為-1.7%和-4.4%[19]。研究表明,上述由瑞盧戈利導致的不良反應可以通過添加低水平的雌、孕激素得到有效緩解,外源性雌二醇的添加可以減少骨吸收和由此產生的骨質丟失,孕激素的使用則能防治無拮抗雌激素帶來的不良影響[27-28]。LIBERTY試驗中,在反向添加1.0 mg雌二醇和0.5 mg醋酸炔諾酮后,患者潮熱發(fā)生率明顯降低;并且患者的腰椎和全髖關節(jié)BMD丟失量及發(fā)生率都比單獨用藥更低,但在研究期間并未觀察到延遲治療組患者的BMD恢復。此外,臨床試驗藥物治療期間,患者出現頭痛、上呼吸道感染、關節(jié)痛、子宮不規(guī)則出血和HMB等不良反應,這些不良反應都是輕度或中度的,在停止給藥后均得到解決。

瑞盧戈利會影響患者激素水平,從而引起閉經,因此,育齡期女性應用該藥時需特別注意觀察月經情況,若治療過程中出現停經,應及時鑒別是否與治療方案有關,以免誤將治療導致的反應結果與早期妊娠相混淆。此外,在嚴重肝功能損害、妊娠、激素敏感惡性腫瘤等特定人群中,嚴禁應用瑞盧戈利,以免造成嚴重不良后果?；诖?國內正在進行的一系列研究也需關注不良反應的發(fā)生和處理,以期給患者帶來更佳療效的同時保證其生活質量。

5 結語和展望

瑞盧戈利作為第一種口服型GnRH受體拮抗劑,具有起效快、半衰期短及停藥后能快速恢復性腺軸功能等優(yōu)點。目前研究結果表明,瑞盧戈利能治療和改善女性子宮肌瘤引起的HMB、疼痛和盆腔不適等癥狀,臨床效果顯著,能夠極大地提高患者的生活質量。但是,單獨用藥會引起潮熱、BMD丟失等不良反應,與低劑量的雌二醇和醋酸炔諾酮聯用后,由瑞盧戈利單藥應用引起的低雌激素癥狀明顯減輕,患者用藥安全性較高且耐受性良好。但就目前研究結果來看,無論單獨用藥還是聯合用藥,都無法使肌瘤體積顯著減少,而子宮肌瘤負擔的減輕主要是通過子宮體積的減少實現的,這也是影響治療方案的重要因素。因此,應當更加深入地研究瑞盧戈利是否能與某些減小肌瘤體積的藥物聯用,以達到更好的治療效果。目前瑞盧戈利的研究主要在國外開展,國內的相關研究結果尚未公布,該藥物在國內臨床應用的確切療效尚未得到數據支撐。瑞盧戈利的應用具有深遠意義,有望給絕經前癥狀性子宮肌瘤患者提供新的藥物治療選擇。