何潤田,馮 潔,丁天嬌

0 引言

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病患者嚴重的眼部并發(fā)癥,有1%的失明是由于DR所致,糖尿病性黃斑水腫(DME)是伴隨DR發(fā)展出現(xiàn)的并發(fā)癥,26%的DR患者出現(xiàn)DME,病程超過20年的糖尿病患者中有29%合并DME[1]。當DR進展到增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(PDR)時,視網(wǎng)膜出現(xiàn)新生血管。新生血管的形成是PDR的病理基礎(chǔ),血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是新生血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動力[2]。DR患者視網(wǎng)膜長期缺氧,血管內(nèi)皮細胞受到損傷,進一步損壞血-視網(wǎng)膜屏障,VEGF進入眼內(nèi)各部分,誘發(fā)虹膜新生血管的形成,從而導致更嚴重的新生血管性青光眼[3]。

有研究表明,DR患者眼內(nèi)的VEGF濃度亦與DME嚴重程度具有相關(guān)性[4],抗VEGF藥物可以降低DR患者眼內(nèi)高濃度的VEGF,抑制新生血管的生成,顯著改善DME[5]。因此,除非患者有禁忌證,抗VEGF應當是所有DME患者的一線治療方案[6]?；诳筕EGF藥物的廣泛使用,本文回顧并評價近年來抗VEGF藥物治療DR的不良反應及療效。

1 VEGF與DR的關(guān)系

VEGF是一種在多個器官中表達的大小為45 kDa的二聚體糖蛋白[7],其家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D 和胎盤生長因子(PIGF)[8]。VEGF-A主要與血管系統(tǒng)有關(guān),在內(nèi)皮細胞分化、增殖和存活中起重要作用,并且促進內(nèi)皮依賴性血管舒張和增加血管通透性[9-10]。VEGF-A可以與表達于內(nèi)皮細胞表面的受體結(jié)合而發(fā)揮生物學作用[11]。VEGF在眼部主要分布在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層、內(nèi)核層、視網(wǎng)膜色素上皮層等[12]。

VEGF對視網(wǎng)膜血管的形成起關(guān)鍵作用,而VEGF受缺氧狀態(tài)的調(diào)節(jié),視網(wǎng)膜缺氧時,在常氧狀態(tài)下正常降解的缺氧誘導因子-1 (HIF-1)降解受到抑制,促進VEGF轉(zhuǎn)錄增加[13]。增加的VEGF誘導了視網(wǎng)膜新生血管形成,不正常的新生血管可以進入玻璃體導致玻璃體積血,進一步誘發(fā)牽拉性視網(wǎng)膜脫離等。VEGF具有血管高通透性,可引發(fā)黃斑水腫,降低視力。

2 抗VEGF藥物在DR中的應用

目前,臨床上普遍使用的抗VEGF藥物有培加他尼鈉、雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普和康柏西普。前3種藥物可與VEGF-A結(jié)合且時間較短,阿柏西普可與VEGF-A、VEGF-B等更多的VEGF家族成員結(jié)合[2],對VEGF具有更強的親和力?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的抗VEGF藥物,是從中國倉鼠卵巢細胞中克隆得到的143 kDa重組抗血管內(nèi)皮生長因子融合蛋白?？蛋匚髌諏EGF的親和力是貝伐單抗的50倍,其阻斷VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及PIGF。研究表明,康柏西普和阿柏西普是治療DME有效且安全的藥物[14-15]。

抗VEGF藥物注射有不同的治療方案,目前大體分為固定方案(fixed)、按需治療(PRN)和治療并延長(T&E)方案。相比于按需治療以及T&E方案,固定方案治療對某些患者來說,從經(jīng)濟和時間成本上可能難以堅持。汪彬等[16]發(fā)現(xiàn),康柏西普1+PRN(第1個月1針,而后再按需給藥)和3+PRN(每月1針,連續(xù)3個月,而后再按需給藥)的療法均能對糖尿病黃斑水腫患者起到改善效果,兩組患者視力無明顯差異,但1+PRN療法注射藥物次數(shù)較少,經(jīng)濟壓力小。同時也有研究發(fā)現(xiàn),康柏西普3+PRN與5+PRN(每月1針,連續(xù)5個月,而后再按需給藥)方案治療DME效果相近,但5+PRN治療次數(shù)增加,且療效較難持久,但兩種方案安全性無差異[17]。張祺等[18]發(fā)現(xiàn),使用雷珠單抗3+PRN以及康柏西普T&E治療DME,1年后,兩種方案治療DME所獲得的療效相同,但T&E方案的經(jīng)濟成本低。以3+PRN為基礎(chǔ)進行治療并持續(xù)觀察病情可能是一個較好的方案,但PRN或T&E具體方案的選擇還需要深入研究來探索。

3 抗VEGF藥物的不良反應

3.1 抗VEGF藥物的腎臟毒性 長病程的糖尿病患者易并發(fā)糖尿病腎病?？筕EGF藥物會影響DR患者的腎臟狀態(tài),導致新發(fā)腎損害或原有腎病進展[19]。Yang等[20]進行了一項回顧性隊列研究,發(fā)現(xiàn)玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物會增加透析的風險,與未經(jīng)抗VEGF治療的患者相比,這一風險高達85%。抗VEGF藥物多次給藥后腎功能呈現(xiàn)惡化進展趨勢,腎損傷風險增加[19],抗VEGF藥物具有潛在的腎臟毒性[21],高透析風險可能與此有關(guān)。

抗VEGF藥物腎臟毒性的機制尚不明確。研究表明,VEGF-A在糖尿病腎病發(fā)生中發(fā)揮一定作用,在腎臟中VEGF-A由腎小球足細胞產(chǎn)生[8],早期在糖尿病大鼠腎臟病變的模型中發(fā)現(xiàn)VEGF-A的表達增加[22]。然而,糖尿病腎病患者的腎活檢顯示VEGF-A表達減少[23],VEGF-A基因表達下調(diào)[24],推測腎臟VEGF-A下降可能會損傷腎小管上皮細胞和腎臟血管,造成糖尿病腎病的進展,而過多的VEGF-A同樣會損傷腎臟,因此,在糖尿病狀態(tài)下,腎小球中過多或過少的VEGF-A都是有害的[8]。DR患者視網(wǎng)膜的VEGF-A水平升高,與DR腎臟低VEGF-A相反,可能是因為VEGF在視網(wǎng)膜和腎臟中發(fā)揮的生理作用不同。此外,大鼠和人類在糖尿病腎臟病變中的VEGF-A水平相反的原因尚不明確,相關(guān)機制有待進一步研究。

在對DR患者的抗VEGF藥物注射中,要密切關(guān)注患者的腎功能、尿蛋白及肌酐情況,尤其是短時間內(nèi)多次注射藥物的患者。

3.2 抗VEGF藥物對血壓的影響 研究表明,抗VEGF藥物注射會改變患者血壓狀態(tài),VEGF可以通過一氧化氮釋放來產(chǎn)生血管松弛作用[10],推測抗VEGF藥物通過降低體內(nèi)VEGF水平來影響血管收縮狀態(tài),進而影響血壓。

Balci等[25]回顧性分析了550例注射抗VEGF藥物的患者,不論患者之前有無高血壓,在注射藥物之后,血壓在短時間內(nèi)(注射時、注射后30 min、注射后60 min)均會升高,且舒張壓升高持續(xù)時間長于收縮壓,但舒張壓變化程度較為顯著的原因不明確,可能與患者本身血管狀態(tài)有關(guān)。Rasier等[26]發(fā)現(xiàn),注射抗VEGF藥物后,有高血壓組(A組)血壓升高程度高于無高血壓組(B組),且A組血壓開始升高的時間早于B組,表明抗VEGF藥物對已有高血壓疾病的患者血壓波動影響較大。然而,Glassman等[27]在對660例注射雷珠單抗、阿柏西普、貝伐珠單抗的DME患者進行2年的隨訪后發(fā)現(xiàn),血壓水平無顯著變化,這可能與大部分研究人群在研究開始時服用抗血壓藥物有關(guān)。當前關(guān)于血壓與抗VEGF之間關(guān)系的研究顯示,注射抗VEGF藥物后血壓開始升高的幅度與時間差異較大,認為VEGF對血壓的影響除了客觀的生理機制外,緊張、焦慮等情緒主觀因素也發(fā)揮著作用。

抗VEGF注射的患者治療期間要注意血壓變化,術(shù)前有高血壓的患者要謹慎評估血壓波動帶來的風險;而關(guān)注無高血壓患者的血壓變化可能更重要,因為該類患者平時沒有監(jiān)測血壓的習慣。

3.3 抗VEGF藥物對視網(wǎng)膜的影響 部分PDR患者在玻璃體內(nèi)行抗VEGF治療后,會逐漸進展為牽拉性視網(wǎng)膜脫離,有學者稱之為“抗VEGF緊縮”,通常表現(xiàn)為在玻璃體內(nèi)注射抗VEGF后1～6周,患眼突然視力喪失[28]。然而,有報道,3例PDR患者在行抗VEGF治療后,原本的牽拉性視網(wǎng)膜脫離減輕,發(fā)生了視網(wǎng)膜復位[29],這與大多數(shù)“抗VEGF緊縮”不同,可能是抗VEGF之后的纖維膜收縮,以某種形式緩解了原本的視網(wǎng)膜牽拉狀態(tài)。

在治療嚴重PDR和既往存在嚴重纖維增殖膜的患者時,應謹慎使用抗VEGF藥物,并且密切觀察抗VEGF后眼內(nèi)情況,注射抗VEGF藥物距行玻璃體平坦部切除術(shù)(PPV)的間隔不能太久。對于之前輕微牽拉性視網(wǎng)膜脫離采用抗VEGF治療后,出現(xiàn)纖維膜緊縮的患者,PPV應在1周內(nèi)進行[28]。

4 抗VEGF藥物治療DR的療效評價

4.1 光學相干斷層掃描(OCT)影像學 DR患者視網(wǎng)膜的情況可以在OCT影像學檢查上得到良好的展示。

4.1.1 視網(wǎng)膜高反射灶 視網(wǎng)膜高反射灶指其高反射率等于或高于色素上皮層的離散點以及邊界清楚的、排除通過眼底照相與典型硬性滲出物在空間上匹配且大于50 μm的高反射團塊[30],高反射灶具有和典型硬性滲出相同的高反射率[31]。DME患者高反射灶可分布在視網(wǎng)膜內(nèi)層和外層,經(jīng)抗 VEGF 治療后,內(nèi)層視網(wǎng)膜及外層視網(wǎng)膜中高反射灶的數(shù)量均明顯減少,外層高反射灶的數(shù)量和視力預后呈明顯負相關(guān),而內(nèi)層高反射灶和視力預后沒有相關(guān)性[32],所以對抗VEGF治療后的DME患者,可以通過OCT檢查觀察高反射灶來判斷預后。但不同種類DME和視網(wǎng)膜高反射灶呈現(xiàn)何種關(guān)系還需要進一步研究。

4.1.2 視網(wǎng)膜積液 視網(wǎng)膜積液在DR患者中較為常見,通常在OCT上可以觀察到不同位置的低反射積液區(qū)。Santos等[33]通過量化OCT中低反射區(qū)域分析視網(wǎng)膜積液,發(fā)現(xiàn)抗VEGF治療后,視力預后可能與視網(wǎng)膜外層,特別是外叢狀層和光感受器外節(jié)附近異常視網(wǎng)膜積液的減少程度相關(guān)。推測視網(wǎng)膜外層附近積液影響較大,這一表現(xiàn)可能與光感受器有關(guān),光感受器附近的積液會對視覺的電生理過程產(chǎn)生一定的影響,進而損害視力。

4.1.3 視網(wǎng)膜內(nèi)層紊亂 視網(wǎng)膜內(nèi)層紊亂(Disorganization of the retinal inner layers,DRIL)定義為OCT顯示神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)叢狀層復合體、內(nèi)核層和外叢狀層之間沒有可識別的邊界,與其他視網(wǎng)膜病理改變無關(guān)。在Sun等[34]的研究中,4個月內(nèi)DRIL范圍的擴大或縮小對應著8個月時的視力下降或提高,在4個月內(nèi),DRIL范圍每增加299 μm,可預測8個月后的視力將比基線時下降1行。DRIL可以作為預測視力預后的指標,而且DRIL無需根據(jù)視網(wǎng)膜是否存在其他病理變化而產(chǎn)生不同的分級標準。

4.1.4 外界膜與橢圓體帶 研究表明,外界膜(ELM)和橢圓體帶(EZ)的完整與視力密切相關(guān)[35],DME與ELM和EZ損害有關(guān),從而導致視力下降[36]。外界膜在OCT上表現(xiàn)為一條高反射的膜樣線條,但ELM不是真正的膜,而是由Müller細胞和光感受器之間的黏附連接組成的網(wǎng)絡。ELM的廣泛破壞表明Müller細胞和光感受器受到廣泛損傷。ELM的破壞與DME患者較差的視力有關(guān),廣泛的ELM破壞是耐抗VEGF藥物治療的一個較強的預測指標[37]。EZ是指在OCT上可觀察到的ELM后的一條高反射帶,曾經(jīng)被稱為IS/OS帶,代表光感受器的完整性,其高反射率是由于光感受器細胞內(nèi)節(jié)的線粒體密度高;EZ與DR的嚴重程度和視力下降顯著相關(guān)[35,38-40]。De等[41]觀察顯示,抗VEGF治療后,DME患者的ELM和EZ會恢復,ELM先恢復,EZ后恢復。ELM與EZ可以作為評估患者視力的指標。但是也有研究指出,血清尿素和肌酐水平與DR的嚴重程度以及ELM和EZ破壞程度的增加呈明顯正相關(guān),血清尿素和肌酐可作為ELM和EZ破壞程度的替代標志物[38]。Chatziralli等[42]對36例行抗VEGF初始治療的DME患者進行最佳矯正視力(BCVA)、OCT、FFA等檢查后發(fā)現(xiàn),對于初期的DME患者,完整EZ、ELM、無視網(wǎng)膜前膜(ERM)和中央視網(wǎng)膜厚度(CST)<405 μm可預測DME治療會產(chǎn)生良好的治療反應。因此,EZ、ELM、ERM、視網(wǎng)膜高反射灶、視網(wǎng)膜內(nèi)積液以及CST厚度都可以作為抗VEGF治療情況的影像學檢查中重點關(guān)注的部位,但在OCT中哪個是最佳視力預后評估標準,目前還沒有一個較為準確的結(jié)果,有待進一步研究。

4.2 血清生物學標志物 除了影像學檢查,血清生物學標志物也可作為評估療效的標準之一。

4.2.1 缺血修飾蛋白(IMA) 氧化應激為高活性分子自由基的產(chǎn)生與人體抗氧化劑中和消除有害影響之間的平衡失調(diào),會導致細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的破壞和其他活性分子的產(chǎn)生,從而造成進一步的損害,在DR的發(fā)生發(fā)展中起著不可忽視的作用[43]。人體白蛋白具有抗氧化和抗炎作用,IMA是一種氧化修飾形式的白蛋白,用來測量糖尿病氧化應激狀態(tài)的升高。有研究顯示,DR患者中的IMA水平明顯高于糖尿病患者以及健康人群,較高的IMA水平反映了DR中氧化應激狀態(tài)的增加[44-45]。Kumar等[46]病例對照試驗顯示,抗VEGF治療1個月后,DR患者血清IMA水平顯著下降,視力明顯提高,而未經(jīng)抗VEGF治療的DR患者血清IMA水平顯著上升。Soiberman等[47]的研究也有相類似發(fā)現(xiàn)。因此,IMA水平可作為一種生物標志物用于評估DR病情嚴重性以及抗VEGF治療的效果與預后。

4.2.2 轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β) TGF-β轉(zhuǎn)化生長因子-β是一種多功能細胞因子,在糖尿病患者中表達和信號轉(zhuǎn)導增加,促進新生血管的形成[48]。楊潔等[49]在研究VEGF-A與TGF-β在接受雷珠單抗治療后的DR患者血清中的變化時發(fā)現(xiàn),接受抗VEGF藥物治療后,VEGF-A在非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(NPDR)與PDR患者體內(nèi)的水平均會下降,且二者之間無明顯差異;治療后,NPDR患者體內(nèi)TGF-β水平顯著下降,而PDR患者并無此變化,這可能說明DR越嚴重,TGF-β水平越難以下降。因此,血清TGF-β水平可能用來評價抗VEGF藥物治療DR的療效。

血清生物標志物可以和OCT中的影像標志物共同評估DR的嚴重度和抗VEGF治療后的療效,但是以上各種標志物的評估能力強弱還未有定論,還需進一步研究。

5 總結(jié)

抗VEGF藥物在治療和緩解DR方面有著重要的作用,OCT等技術(shù)可以較好地輔助判斷DR預后,但較高的經(jīng)濟成本以及一些潛在的全身和眼內(nèi)副作用制約了抗VEGF藥物的應用,在未來應注重探索不良反應更少的抗VEGF藥物以及更高效的評價抗VEGF藥物治療DR預后的指標。