任金晴， 徐 照， 趙晶晶， 孔純玉， 李 力

1.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八三醫(yī)院 中醫(yī)風(fēng)濕血液科，天津 300100；2.天津市第一中心醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，天津 300232

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以關(guān)節(jié)受累為主要表現(xiàn)的炎癥性疾病，滑膜炎性病變和血管翳形成是其基本病理特征。當(dāng)RA處于急性活動(dòng)期時(shí)，患者癥狀較重且關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展較快，及時(shí)、有效地控制活動(dòng)期RA病情是減少骨質(zhì)破壞、延緩疾病進(jìn)展的關(guān)鍵[1]。西醫(yī)傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥對(duì)延緩RA病情進(jìn)展、緩解疼痛具有一定的療效，但存在較大的不良反應(yīng)。目前，臨床越來(lái)越重視中醫(yī)藥在RA治療中的應(yīng)用[2]。RA屬中醫(yī)“痹病”范疇，風(fēng)、寒、濕邪是RA發(fā)病的基本病因病機(jī)，風(fēng)寒濕邪客于關(guān)節(jié)，郁久化熱，可致氣血瘀滯、經(jīng)絡(luò)痹阻，不通則痛，繼而發(fā)病。因此，RA治療主張疏風(fēng)、清熱、利濕、化瘀、止痛[3]。當(dāng)歸拈痛湯具有淡滲利濕、疏風(fēng)清熱功效，其組方嚴(yán)謹(jǐn)，通補(bǔ)兼施[4]。本研究旨在探討當(dāng)歸拈痛湯治療RA活動(dòng)期的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019年1月至2021年12月聯(lián)勤保障部隊(duì)983醫(yī)院收治的100例RA活動(dòng)期患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合RA活動(dòng)期診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)符合中醫(yī)濕熱痹阻證[6]；(3)年齡18～65歲；(4)入院前1個(gè)月內(nèi)無(wú)相關(guān)治療；(5)無(wú)精神疾??；(6)對(duì)研究知情同意并配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形；(2)合并其他風(fēng)濕系統(tǒng)自身免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等；(3)伴惡性腫瘤、肝腎疾病、間質(zhì)性肺疾病、血液系統(tǒng)疾病等其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；(4)長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；(5)研究相關(guān)藥物過(guò)敏史。按隨機(jī)信封法將患者分為A組和B組，每組各50例。A組中，男性15例，女性35例；年齡23～62歲，平均(42.04±10.36)歲；RA病程1～12年，平均(5.48±2.36)年；關(guān)節(jié)功能分級(jí)[7]Ⅱ級(jí)35例，Ⅲ級(jí)15例；DAS28積分3.3～6.5分，平均(5.25±1.18)分。B組中，男性12例，女性38例；年齡25～65歲，平均(42.72±9.91)歲；RA病程1～13年，平均(5.75±2.51)年；關(guān)節(jié)功能分級(jí)Ⅱ級(jí)31例，Ⅲ級(jí)19例；DAS28積分3.4～6.7分，平均(5.41±1.26)分。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予A組甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格2.5 mg)，口服，每次10 mg，每周1次；艾拉莫德片(先聲藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格25 mg)，飯后口服，每次25 mg，早晚各1次；治療期間，囑患者禁煙酒、堅(jiān)持有氧運(yùn)動(dòng)(每周1～2次)、注意合理飲食，可適當(dāng)補(bǔ)充葉酸(每周5 mg)以減少甲氨蝶呤不良反應(yīng)；甲氨蝶呤禁忌者，使用來(lái)氟米特片(美羅藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080047，規(guī)格10 mg)替代，口服，治療前3 d給予負(fù)荷劑量每天50 mg，維持劑量每天10 mg。B組在A組的基礎(chǔ)上給予當(dāng)歸拈痛湯，方劑組成包括羌活、蒼術(shù)、茵陳各15 g，當(dāng)歸、葛根、白術(shù)各12 g，防風(fēng)、黃芩、苦參各10 g，知母、澤瀉、豬苓、人參、升麻、甘草各6 g，每日一劑，水煎煮收汁至200 ml，早晚各取湯汁100 ml溫服。連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)中醫(yī)證候積分：治療前、治療12周后，記錄患者中醫(yī)證候積分，參考濕熱痹阻證RA中醫(yī)癥狀分級(jí)量化表[8]，無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分，主要癥狀包括關(guān)節(jié)腫痛而熱、發(fā)熱、屈伸不利、晨僵、口渴。(2)典型癥狀體征：治療前、治療12周后，評(píng)價(jià)患者關(guān)節(jié)壓痛、腫脹數(shù)及雙手握力情況，記錄晨僵時(shí)間。(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前、治療12周后，采集晨起肘靜脈血3 ml，采用PUC-2068B型血沉分析儀(北京普朗新技術(shù)有限公司)測(cè)定紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)(魏氏法)，采用BS-390型全自動(dòng)生化儀(日本邁瑞)檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)水平(免疫比濁法，試劑盒購(gòu)自深圳邁瑞生物醫(yī)療)，檢測(cè)步驟按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。(4)生命質(zhì)量：治療前、治療12周后，采用RA患者生命質(zhì)量測(cè)定量表(quality of life instruments for chronic diseases-rheumatoid arthritis，QLICD-RA)[9]評(píng)價(jià)生命質(zhì)量，該量表包括生理功能(9項(xiàng))、心理功能(11項(xiàng))、社會(huì)交往(8項(xiàng))、RA特異模塊(15項(xiàng))共4個(gè)維度，各項(xiàng)內(nèi)容均采用1～5分5級(jí)評(píng)分，各維度得分均換算為百分制，得分越高，表明生命質(zhì)量越高。(5)不良反應(yīng)：記錄白細(xì)胞下降、腸胃不適、肝功能異常、頭暈、脫發(fā)、皮疹等發(fā)生率。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]為依據(jù)：癥狀體征改善率≥75%，ESR及CRP恢復(fù)或接近正常為顯效；癥狀體征改善率50%～74%，ESR及CRP有所改善為進(jìn)步；癥狀體征改善率30%～49%，ESR及CRP有或無(wú)改善為有效；癥狀體征改善率<30%，ESR及CRP無(wú)改善為無(wú)效。

總有效率=(顯效+進(jìn)步+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療后關(guān)節(jié)腫痛而熱、發(fā)熱、屈伸不利、晨僵、口渴積分均低于治療前，且B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者典型癥狀體征比較 兩組患者治療后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間低于治療前，雙手握力高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組治療后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間低于A組，雙手握力高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組患者治療后ESR、CRP、RF均低于治療前，且B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者臨床療效比較 B組治療總有效率為94.00%(47/50)，高于A組的84.00%(42/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

2.5 兩組患者QLICD-RA評(píng)分比較 兩組患者治療后QLICD-RA評(píng)分中生理功能、心理功能、社會(huì)交往、RA特異模塊得分及總分均高于治療前，且B組高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A組發(fā)生白細(xì)胞下降2例，腸胃不適2例，肝功能異常3例，頭暈1例，皮疹1例，脫發(fā)2例。B組發(fā)生白細(xì)胞下降1例，腸胃不適1例，肝功能異常1例，脫發(fā)1例。A組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為22.0%(11/50)，與B組的8.0%(4/50)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，RA發(fā)病是內(nèi)因和外因共同作用所致，出營(yíng)衛(wèi)失和、正氣虧虛、腠理疏松是發(fā)病的內(nèi)因，風(fēng)寒濕邪侵襲是外因。當(dāng)歸拈痛湯方劑中，羌活氣雄、發(fā)表力強(qiáng)，可祛風(fēng)散寒、除濕止痛、通利關(guān)節(jié)；蒼術(shù)健脾燥濕，內(nèi)可使脾運(yùn)化有力、祛除體內(nèi)濕邪，外可祛皮膚腠理之濕；茵陳苦泄下降，能泄熱燥濕、通利小便；三者共為君藥，可奏祛風(fēng)、燥濕、清熱之效。防風(fēng)解表祛風(fēng)、勝濕止痙，葛根能升發(fā)清陽(yáng)、鼓舞陽(yáng)氣，可提高君藥?kù)铒L(fēng)、升發(fā)之效；黃芩、苦參能除熱濕、瀉實(shí)火，可增強(qiáng)君藥清熱燥濕作用；上述諸藥為臣藥，可助君藥?kù)铒L(fēng)、清熱、除濕。當(dāng)歸可養(yǎng)血活血、扶助正氣、調(diào)經(jīng)止痛，其質(zhì)潤(rùn)，可制諸藥之燥；人參、白術(shù)可補(bǔ)元?dú)?、健脾胃，既增?qiáng)扶正祛邪、健脾益氣之效，又可使苦藥不能傷及脾胃、氣血；知母清熱養(yǎng)陰、生津潤(rùn)燥，可防苦燥藥傷陰；升麻能發(fā)表透疹、升舉陽(yáng)氣，澤瀉與豬苓配伍，可清濕熱、利水滲濕，使之從小便而出；上述諸藥共為佐藥。炙甘草為佐使藥，可提高白術(shù)、人參益氣健脾之效，兼調(diào)和諸藥；由此可見(jiàn)，本方表里同治、寒溫并用、邪正兼顧，內(nèi)可降濕熱，外能散風(fēng)邪，兼顧扶助正氣、健脾養(yǎng)血、通利關(guān)節(jié)、活血止痛分緩解。現(xiàn)代藥理研究指出，當(dāng)歸能下調(diào)滑膜單核細(xì)胞趨化因子-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-3水平，減輕肉芽腫生成及組織水腫，改善膠原性關(guān)節(jié)炎病理改變[10]；羌活有抑制關(guān)節(jié)炎大鼠炎癥因子分泌、提高疼痛閾值、減輕足趾腫脹、緩解軟骨細(xì)胞凋亡等作用[11]；蒼術(shù)可抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠炎癥介質(zhì)釋放、減輕炎癥反應(yīng)、緩解關(guān)節(jié)腫脹[12]；茵陳主要成分中香豆素可通過(guò)PI3K/Akt/NF-κB、p38-MAPK等途徑發(fā)揮抗炎作用，有抗骨關(guān)節(jié)炎能力[13]；此外，本方劑中防風(fēng)、葛根等多種中藥材均有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗過(guò)敏等功效，人參、白術(shù)等藥材具有免疫調(diào)節(jié)作用[14-17]。

林慧等[18]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸拈痛湯能有效緩解患者疼痛，促進(jìn)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，改善炎癥因子水平。陳紹華等[19]將當(dāng)歸拈痛湯用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎小鼠治療，發(fā)現(xiàn)其能有效緩解小鼠足爪炎性腫脹，下調(diào)多種炎癥因子表達(dá)。ESR是常見(jiàn)的血液流變指標(biāo)，當(dāng)血漿蛋白成分或紅細(xì)胞本身改變引起紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)時(shí)，ESR可明顯升高。CRP為急性時(shí)相蛋白，與急性炎癥刺激密切相關(guān)。RF是一種自身抗體，在健康人中合成極少，但在多種急慢性炎癥中表達(dá)明顯升高，其中IgG類RF被認(rèn)為與RA滑膜炎、血管炎等關(guān)系密切[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后B組ESR、CRP、RF水平均低于A組，提示當(dāng)歸拈痛湯可更好地緩解患者病情，這可能與方劑中多種藥材具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、改善血液黏稠度、減少紅細(xì)胞變形性等作用有關(guān)。

活動(dòng)期RA患者因疼痛、水腫、活動(dòng)受限等癥狀表現(xiàn)及長(zhǎng)時(shí)間用藥、藥物不良反應(yīng)等原因，生存質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。提高RA患者生存質(zhì)量也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[21]。本研究結(jié)果顯示，B組治療后QLICD-RA評(píng)分高于A組，提示當(dāng)歸拈痛湯對(duì)提高患者生存質(zhì)量有積極意義，可能與患者癥狀緩解更顯著、關(guān)節(jié)功能恢復(fù)更快等有關(guān)。此外，本研究無(wú)因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而停藥的患者，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率也無(wú)明顯差異，提示用藥安全性尚可。

綜上所述，當(dāng)歸拈痛湯治療RA活動(dòng)期能有效地減輕患者中醫(yī)證候及臨床癥狀，降低ESR、CRP、RF水平，對(duì)提高臨床療效、改善患者生存質(zhì)量具有積極意義，且用藥安全性佳。