范昌碧， 董 瓊， 蔣 莉，3， 賈 軍， 王 波

南充市中心醫(yī)院1.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；2.呼吸內(nèi)科，四川 南充 637000；3.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，四川 南充 637000

肺動(dòng)脈栓塞(pulmonary embolism，PE)是一類由血栓脫落引發(fā)的肺動(dòng)脈阻塞和肺循環(huán)障礙的病理、生理綜合征，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛等，病死率較高[1-2]。PE的基本治療方法為抗凝治療，包括初始強(qiáng)化和維持抗凝治療。利伐沙班是一種以劑量依賴方式抑制內(nèi)源性、外源性凝血途徑的抗凝藥物，對(duì)PE具有較好的治療效果[3]。PE患者常因擔(dān)憂安全性事件和藥物價(jià)格，在維持期自行調(diào)整藥物劑量。但劑量減少后是否可以達(dá)到與標(biāo)準(zhǔn)劑量近似的效果及安全性尚未明確[4]。本研究旨在探討不同劑量利伐沙班對(duì)PE維持期患者的臨床癥狀、血液指標(biāo)和安全性的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2020年2月至2022年10月南充市中心醫(yī)院收治的176例PE患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參考《2019 ESC/ERS指南：急性肺栓塞的診斷和管理》[5]，經(jīng)CT肺動(dòng)脈造影確診為PE；(2)年齡>18歲；(3)采用利伐沙班治療；(4)患者知情同意參與本研究，并簽署知情同意書；(5)研究期間患者均遵醫(yī)囑服用藥物，且未曾換藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他肺部疾病、嚴(yán)重高血壓、肝腎功能不足、凝血障礙和活動(dòng)性出血；(2)近期使用過其他抗凝、抗血小板藥物；(3)同時(shí)服用影響利伐沙班作用的藥物，如吡唑類抗菌藥物、利福平等；(4)孕婦或哺乳期女性。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A組(n=87)和B組(n=89)。A組中，男性47例，女性40例；平均年齡(53.27±6.42)歲；發(fā)病時(shí)間(7.74±2.82)d；參照sPESI評(píng)分[6]進(jìn)行危險(xiǎn)分層：低危51例，中危36例。B組中，男性51例，女性38例；平均年齡(53.41±6.53)歲；發(fā)病時(shí)間(8.31±2.40)d；危險(xiǎn)分層：低危49例，中危40例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組在確診當(dāng)日開始口服利伐沙班(德國Bayer Schering Phama AG公司，規(guī)格：10 mg/片，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140132，批號(hào)：16035603)15 mg，每日2次。治療21 d后，B組改口服利伐沙班20 mg，每日1次，連續(xù)服用3個(gè)月；A組改口服利伐沙班10 mg，每日1次，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 分別于治療前、治療后抽取患者空腹靜脈血。采用血細(xì)胞分析儀檢測(cè)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)、血小板計(jì)數(shù)(blood platelet count，PLT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法檢測(cè)血漿D-二聚體水平。采用血?dú)夥治鰞x檢測(cè)患者動(dòng)脈血氧分壓(oxygen partial pressure，PaO2)、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)，記錄心率(heart rate，HR)。觀察患者治療后咳嗽、呼吸困難、胸痛等癥狀緩解情況及治療過程中出現(xiàn)的不良事件，如臨床相關(guān)出血事件、皮疹、肝腎功能損傷、牙齦出血等。治療后隨訪1年，記錄患者復(fù)發(fā)情況。維持治療3個(gè)月時(shí)，評(píng)價(jià)患者臨床療效：顯效，呼吸困難、咳嗽、胸痛及低氧血癥、低二氧化碳血癥基本消失，血流動(dòng)力學(xué)、CT檢查栓塞征象明顯改善；有效，呼吸困難、咳嗽、胸痛及低氧血癥、低二氧化碳血癥好轉(zhuǎn)，其中PaO2升高量>50%；無效，呼吸困難、咳嗽、胸痛無改善甚至加重，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)惡化，CT檢查栓塞征象無明顯變化甚至加重[5]。

總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 A組總有效率為94.25%(82/87)，與B組的89.89%(80/89)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者臨床癥狀緩解率比較 兩組患者呼吸困難、胸痛、咳嗽緩解率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀緩解率比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患者HR、PaO2、PaCO2比較 兩組患者治療后PaO2、PaCO2均較治療前升高，HR較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后HR、PaO2、PaCO2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組患者血液指標(biāo)比較 兩組患者治療后WBC、PLT、FIB、D-二聚體水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后WBC、PLT、FIB、D-二聚體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較 兩組患者皮膚黏膜出血、牙齦出血、皮疹、肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較/例(百分率/%)

3 討論

PE是發(fā)病率僅次于冠心病和高血壓的心血管疾病，病死率僅次于惡性腫瘤和心肌梗死[7]?？鼓委熓荘E的基本治療方法，適用于多種因素引發(fā)的疾病[8-9]。利伐沙班是惡唑烷酮衍生出的抗Xa活性位點(diǎn)、無需輔助因子作用的Xa因子抑制劑，可通過特異性阻斷Xa因子抑制凝血酶產(chǎn)生，從而達(dá)到抑制血栓形成的目的[10]。有研究報(bào)道，利伐沙班在口服后4～6 h內(nèi)可迅速吸收，且在合理范圍內(nèi)藥物不會(huì)累積，是一種療效確切的PE治療藥物[11-12]。

PE抗凝治療分為初始強(qiáng)化期和維持抗凝期。目前，國內(nèi)外指南中維持期推薦劑量為20 mg、每天1次，但患者常自行減少藥量[13-14]。利伐沙班說明書提出，PE治療6～12個(gè)月期間可采用10 mg，每天1次[15]，但在3～6個(gè)月的維持抗凝治療過程中是否可以采用此劑量尚未明確。本研究在強(qiáng)化期后減少藥量發(fā)現(xiàn)，兩組臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示強(qiáng)化期后減少藥量至10 mg、每天1次的臨床療效與指導(dǎo)劑量相當(dāng)。D-二聚體是機(jī)體纖維蛋白代謝過程中的降解產(chǎn)物，在PE診斷中敏感度較高[16]。本研究中，兩組患者治療后D-二聚體水平均下降，但兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩種劑量對(duì)PE治療效果相當(dāng)。

PE病情進(jìn)展迅速且以腦組織缺氧為主，患者會(huì)出現(xiàn)虛脫、咳嗽、呼吸困難等癥狀，若不及時(shí)干預(yù)，易引發(fā)心力衰竭[17-18]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后HR均明顯降低，PaO2、PaCO2均明顯升高，兩組呼吸困難、胸痛、咳嗽等癥狀緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩種劑量均能改善患者臨床癥狀和血?dú)庵笜?biāo)，且在改善患者臨床癥狀和血?dú)庾饔梅矫嫘Ч喈?dāng)。治療后，兩組WBC、PLT、FIB均降低，但兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩組炎癥反應(yīng)強(qiáng)度和抗凝效果差異較小。此外，利伐沙班治療過程中的安全性問題一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，患者在治療過程中均未出現(xiàn)臨床相關(guān)大出血事件，兩組皮膚黏膜出血、牙齦出血、皮疹、肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率無明顯差異，提示PE維持抗凝治療過程采用利伐沙班10 mg、每天1次與20 mg、每天1次劑量均療效確切，且出血風(fēng)險(xiǎn)低，安全性較高。這可能與本研究納入患者均為低危和中危患者有關(guān)，臨床工作中可根據(jù)患者病情及不良事件發(fā)生情況適當(dāng)減少藥量，從而提高此類患者的獲益比。

綜上所述，口服利伐沙班10 mg、每天1次與20 mg、每天1次在PE維持期中療效相當(dāng)，能夠緩解患者的臨床癥狀和血液指標(biāo)，且具有較好的安全性。本研究尚存在不足，未明確具體劑量更換時(shí)間，對(duì)療效和安全性作出評(píng)價(jià)的時(shí)間較短，納入對(duì)象均為低危和中危PE患者，對(duì)高危PE患者的治療效果有待進(jìn)一步研究和論證。