李依朔 劉寧 楊明 王智慧

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春 130000)

高血壓是危害人類健康的重大疾病,被認(rèn)為是心血管疾病不良預(yù)后的首要危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期血壓增高易導(dǎo)致左心室器質(zhì)性病變、心肌電-機(jī)械傳導(dǎo)障礙,主要表現(xiàn)為左心室肥厚和擴(kuò)大,心臟收縮和舒張功能障礙,最終演變?yōu)楦哐獕盒呐K病(hypertensive heart disease,HHD),此過(guò)程與膠原的代謝密切相關(guān)。心肌纖維化是指以膠原比例失調(diào)且排列紊亂為主要特征的疾病,其原因?yàn)楦鞣N因素導(dǎo)致的心肌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)過(guò)度沉積以及心臟間質(zhì)成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖[1]。近年來(lái),越來(lái)越多的研究深入探尋HHD中心肌纖維化的機(jī)制,為HHD的治療找尋到更新的治療靶點(diǎn),現(xiàn)就心肌纖維化在HHD中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 HHD的流行病學(xué)和病理生理學(xué)

高血壓是一種最常見(jiàn)的慢性非傳染性疾病,是全球疾病最大的負(fù)擔(dān),并且這個(gè)負(fù)擔(dān)預(yù)計(jì)在未來(lái)10年內(nèi)持續(xù)增加。根據(jù)中國(guó)高血壓調(diào)查最新數(shù)據(jù)[2]顯示,中國(guó)高血壓患者的治療率和控制率分別為14.2%～48.5%和4.2%～30.1%。其中有超過(guò)2/3的患者血壓控制欠佳,這是導(dǎo)致HHD的主要原因[3]。目前心肌纖維化在HHD中的臨床研究很少,無(wú)確切的發(fā)病率統(tǒng)計(jì),但在國(guó)外一項(xiàng)運(yùn)動(dòng)性高血壓小樣本研究[4]中報(bào)道,男性鐵人三項(xiàng)運(yùn)動(dòng)員發(fā)生心肌纖維化的概率為17%(9/54)。

HHD的特征為心肌細(xì)胞重構(gòu)和彌漫性間質(zhì)纖維化。在高血壓長(zhǎng)期作用下,心肌肌節(jié)呈并聯(lián)性增生,心肌細(xì)胞增粗,特征為心腔容量正常或減小但心室壁顯著增厚,即向心性肥大。在HHD的后期表現(xiàn)為離心性肥大,心肌細(xì)胞增長(zhǎng),心腔容積變大,心臟功能由代償期轉(zhuǎn)變?yōu)槭Т鷥斊凇Ｐ呐K由心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞(成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞等)以及ECM構(gòu)成。ECM中最主要的構(gòu)成物質(zhì)是Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維,其含量可用來(lái)評(píng)估心肌纖維化的程度。在HHD中Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維過(guò)度蓄積將導(dǎo)致進(jìn)行性心肌纖維化,隨后使心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,最終導(dǎo)致心力衰竭[5]。

2 HHD中心肌纖維化的機(jī)制

人類心臟在心肌損傷后的再生能力非常有限[6]。心肌纖維化可由持續(xù)性高血壓所造成的損傷引起,未經(jīng)治療或控制不佳的高血壓,其中的一個(gè)嚴(yán)重后果便是HHD[7]。因此可以看出,高血壓是HHD的一個(gè)前提,對(duì)于高血壓所導(dǎo)致的纖維化亦是筆者討論的重點(diǎn)。

纖維化中最關(guān)鍵的步驟是激活心臟中成纖維細(xì)胞并將其轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞,肌成纖維細(xì)胞的作用為增強(qiáng)ECM沉積及減弱ECM降解,導(dǎo)致纖維化形成。心肌纖維化涉及多種途徑,包括神經(jīng)、激素、免疫細(xì)胞以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑等。這些途徑促進(jìn)膠原纖維(Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維)分泌,隨后組裝并交聯(lián),最終導(dǎo)致心肌僵硬和心臟舒張及收縮功能障礙。

2.1 激素機(jī)制

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)過(guò)度激活在HHD的心肌纖維化中起至關(guān)重要的作用。越來(lái)越多的證據(jù)顯示,RAAS激活尤其是血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)水平增高,是高血壓導(dǎo)致心肌纖維化最主要的原因,對(duì)心肌肥厚和重構(gòu)起到重要作用。AngⅡ是RAAS中的一種主要效應(yīng)物質(zhì)。Joshi等[8]研究的一項(xiàng)斑馬魚動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,成年斑馬魚注射AngⅡ可導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大,并且增強(qiáng)心肌細(xì)胞增殖能力,此外,AngⅡ可誘導(dǎo)ECM蛋白編碼基因表達(dá)和心室纖維化的發(fā)生。在另一項(xiàng)研究[9]中顯示,CCN5主要表達(dá)于心肌成纖維細(xì)胞,臨床回顧性研究中發(fā)現(xiàn)CCN5水平與AngⅡ呈負(fù)相關(guān),在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可通過(guò)抑制AngⅡ的產(chǎn)生而使CCN5上調(diào),當(dāng)CCN5表達(dá)下調(diào)時(shí)便可通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)信號(hào)通路激活Smad3,促進(jìn)ECM的沉積以及成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。

醛固酮是一種鹽皮質(zhì)激素,由腎上腺皮質(zhì)球狀帶產(chǎn)生,控制體液和電解質(zhì)平衡,自醛固酮被發(fā)現(xiàn)以來(lái),它就與炎癥、纖維化和血管損傷有關(guān)[10]。過(guò)量的醛固酮可使心臟病理性重構(gòu)以及離子穩(wěn)態(tài)失衡,在de Las Heras等[11]的大鼠實(shí)驗(yàn)中,原花青素可通過(guò)調(diào)節(jié)醛固酮來(lái)調(diào)節(jié)大鼠的心臟穩(wěn)態(tài)。在醛固酮水平升高的大鼠中接受富含原花青素提取物處理后,發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)調(diào)節(jié)醛固酮來(lái)調(diào)節(jié)大鼠的心臟離子穩(wěn)態(tài),預(yù)防醛固酮誘導(dǎo)的心肌肥厚。

2.2 免疫機(jī)制

在HHD中,肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、輔助T細(xì)胞(CD4+T細(xì)胞)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+T細(xì)胞)與心肌纖維化密切相關(guān)。

研究表明,當(dāng)肥大細(xì)胞被激活時(shí),其釋放一系列有效的炎癥因子和促纖維化介質(zhì),這些介質(zhì)在心臟重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)物除了激活免疫系統(tǒng)外,還具有促炎性和促纖維化作用,這些產(chǎn)物包括TGF-β、組胺、糜蛋白、類胰蛋白酶、白細(xì)胞介素-4和腫瘤壞死因子-α,這些均與HHD患者左心室中膠原蛋白顯著增加有關(guān)[12]。Kotov等[13]通過(guò)甲苯胺藍(lán)、c-kit染色和類胰蛋白酶來(lái)評(píng)價(jià)肥大細(xì)胞在HHD中的數(shù)量變化以及間質(zhì)纖維化程度。該實(shí)驗(yàn)中,6月齡小鼠(已確診高血壓和心臟肥大)和12月齡小鼠(晚期高血壓和心臟肥大)心室中肥大細(xì)胞的數(shù)量逐漸增加,成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2表達(dá)亦增多,尤以12月齡小鼠更明顯。

巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥在高血壓心臟重構(gòu)中起著重要作用,巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)會(huì)啟動(dòng)炎癥過(guò)程,促進(jìn)心室重塑。Tian等[14]的研究已證實(shí)巨噬細(xì)胞與高血壓心臟重構(gòu)以及血管功能障礙密切相關(guān),通過(guò)脂質(zhì)體包裹氯膦酸二鈉化學(xué)耗竭小鼠巨噬細(xì)胞,可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓心肌細(xì)胞肥大和纖維化,并改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。另一項(xiàng)Lv等[15]的研究得出結(jié)論,darapladib是最先進(jìn)的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2抑制劑,可通過(guò)阻斷NOD樣受體蛋白3炎性小體的活化,改善AngⅡ所激活的巨噬細(xì)胞的遷移和白細(xì)胞介素-1β的分泌,有效阻斷巨噬細(xì)胞介導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

T細(xì)胞按照功能特征分為CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。自然殺傷T細(xì)胞(natural killer T cell, NKT細(xì)胞)是既表達(dá)自然殺傷細(xì)胞表面標(biāo)志又表達(dá)T細(xì)胞表面標(biāo)志復(fù)合體的淋巴細(xì)胞。Fu等[16]的研究表明,CD4+T細(xì)胞可能通過(guò)激活巨噬細(xì)胞導(dǎo)致纖維化。Brassington等[5]的研究確定CD8+T細(xì)胞對(duì)高血壓心肌纖維化的發(fā)展至關(guān)重要,但CD8+T細(xì)胞的促纖維化作用與血壓升高無(wú)關(guān)。分化簇1d(cluster of differentiation 1d, CD1d)是表達(dá)在各種抗原呈遞細(xì)胞表面的糖蛋白分化簇1家族成員,其被NKT細(xì)胞識(shí)別。其中CD1d依賴性的NKT細(xì)胞表現(xiàn)出心臟保護(hù)作用,CD1d缺乏加重了AngⅡ誘導(dǎo)的收縮壓升高以及心臟肥大和心肌纖維化,因此NKT細(xì)胞可能成為治療HHD的靶點(diǎn)[17]。

2.3 信號(hào)通路

Wnt/β-catenin是一種進(jìn)化保守的發(fā)育信號(hào)通路,對(duì)胚胎發(fā)育、損傷修復(fù)和組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。Wnt信號(hào)在成人心臟組織中相對(duì)沉默,但在很多心肌損傷(如急性缺血性損傷和慢性壓力超負(fù)荷)中被重新激活。在Zhao等[12]的研究中,有充分的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明Wnt/β-catenin在介導(dǎo)大鼠心肌肥厚、心肌纖維化和高血壓中發(fā)揮重要作用。該研究證明,AngⅡ誘導(dǎo)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的多種Wnt配體并激活β-catenin和重組Wnt3a,誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷和成纖維細(xì)胞活化。

TGF-β/Smad3信號(hào)通路在慢性心臟病中起核心作用。Meng等[18]的研究表明,在已確診的HHD患者中使用作用于TGF-β/Smad3信號(hào)通路的Smad3抑制劑,可預(yù)防左室射血分?jǐn)?shù)和左心室短軸縮短率下降,阻止嚴(yán)重的炎癥和纖維化的發(fā)生和發(fā)展,進(jìn)一步阻止進(jìn)行性心臟損傷。

2.4 神經(jīng)機(jī)制

交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活是高血壓的發(fā)病機(jī)制之一,也與左心室肥厚和心肌纖維化的發(fā)生密不可分,這二者是交感神經(jīng)通過(guò)交感神經(jīng)遞質(zhì)(腎上腺素和去甲腎上腺素)作用于心臟細(xì)胞膜上的α腎上腺素受體和β腎上腺素受體得以實(shí)現(xiàn)的。Sun等[19]在體外試驗(yàn)中證明,G蛋白耦聯(lián)受體激酶2基因敲除可阻斷誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大及纖維化的腎上腺素基因上調(diào),從而減少心肌肥厚的發(fā)生,而交感神經(jīng)切除術(shù)可顯著減輕左心室纖維化。

2.5 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)被認(rèn)為積極參與了高血壓損傷過(guò)程中心肌ECM的重構(gòu)。Kostov等[20]的研究指出,高血壓患者血清中MMP-1水平升高可能與心臟ECM中膠原降解增加相關(guān),而TIMP-1水平升高可能促進(jìn)ECM的沉積、心臟和動(dòng)脈血管的病理性重構(gòu)以及纖維化的發(fā)生。在一項(xiàng)高血壓動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[21]中,心臟MMP-2活性增高使肌鈣蛋白I發(fā)生水解,這個(gè)過(guò)程使心臟從向心性肥大向離心性肥大轉(zhuǎn)變,導(dǎo)致心功能不全。Bunbupha等[22]的研究得出結(jié)論,紅花提取物能減輕N-硝基-L-精氨酸甲酯鹽酸鹽誘導(dǎo)的高血壓大鼠的心肌重構(gòu),其機(jī)制可能與抑制還原型輔酶Ⅱ氧化酶介導(dǎo)的TGF-β1/MMP-9通路有關(guān)。

2.6 微RNA

微RNA(microRNA,miRNA)是內(nèi)源性非編碼RNA,長(zhǎng)度為18～23個(gè)核苷酸,在心臟穩(wěn)態(tài)和心血管疾病的病理重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。在一項(xiàng)高血壓大鼠模型研究[23]中,miRNA-122-5p的過(guò)表達(dá)加重了高血壓大鼠的血管肥厚、纖維化和功能障礙。另外一項(xiàng)研究[24]表明miRNA-122-5p通過(guò)調(diào)節(jié)elabela/apelin-ACE2-GDF15信號(hào)通路,加重高血壓大鼠心肌纖維化。Hua等[25]的研究得出結(jié)論,miRNA通過(guò)調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路在心血管細(xì)胞凋亡、自噬、炎癥、衰老和重構(gòu)中起關(guān)鍵作用。

3 HHD中心肌纖維化的類型和識(shí)別

HHD中心肌纖維化主要有3種類型：彌漫性間質(zhì)纖維化、血管周圍纖維化和替代性纖維化(纖維瘢痕形成)[26]。彌漫性和血管周圍纖維化是HHD中最常見(jiàn)的纖維化類型。在心肌梗死的情況下更常觀察到替代性纖維化,纖維瘢痕形成可有效限制梗死部位擴(kuò)大,也可降低心臟破裂的可能性。但在無(wú)冠狀動(dòng)脈疾病的情況下,與高血壓相關(guān)的非血流動(dòng)力學(xué)因素和慢性壓力負(fù)荷也會(huì)促進(jìn)彌漫性和血管周圍纖維化的形成,最終發(fā)展為替代性纖維化。

高血壓患者彌漫性心肌纖維化可能是解釋心血管發(fā)病率和死亡率增加的潛在機(jī)制,HHD心血管重構(gòu)的病理特點(diǎn)是心肌細(xì)胞肥大和心肌間質(zhì)纖維化,而間質(zhì)纖維化是心臟功能衰竭的最主要原因,因此及時(shí)診斷心肌纖維化至關(guān)重要[27]。最初超聲心動(dòng)圖是HHD的主要診斷方式。左心室直徑、左心室重量指數(shù)、左心室的形狀、收縮功能及舒張功能均可通過(guò)超聲心動(dòng)圖獲得[9],但在診斷纖維化方面二維和三維超聲心動(dòng)圖暫時(shí)都無(wú)法做到精準(zhǔn)成像。心內(nèi)膜活檢是診斷心肌纖維化的金標(biāo)準(zhǔn),但有創(chuàng)性和風(fēng)險(xiǎn)性限制其常規(guī)使用[28]。心臟磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)是最成熟的識(shí)別和鑒別纖維化的方法。最初的方法僅限于從晚期釓增強(qiáng)中識(shí)別纖維化,僅識(shí)別最嚴(yán)重的表現(xiàn),但隨著T1標(biāo)測(cè)的出現(xiàn),研究者和臨床醫(yī)生現(xiàn)在可更準(zhǔn)確地定義和描述亞臨床纖維化[27]。作為心臟MRI的補(bǔ)充,其他有前景的成像模式包括正電子發(fā)射斷層顯像和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像,但因缺乏解剖學(xué)評(píng)價(jià),功能評(píng)估不如心臟MRI準(zhǔn)確。在將來(lái),組合成像技術(shù)(如心臟MRI和正電子發(fā)射斷層顯像圖像的融合)很可能提供強(qiáng)有力的信息,包括解剖、功能、細(xì)胞和分子評(píng)估。另外,人工智能可通過(guò)復(fù)雜的算法和先進(jìn)的計(jì)算能力應(yīng)用于多模態(tài)和大數(shù)據(jù),隨著人工智能的普及和進(jìn)展,將核磁常規(guī)成像與人工智能相結(jié)合來(lái)提高HHD中纖維化相關(guān)表型的診斷和評(píng)估成為一種非常有潛力的檢測(cè)方法,未來(lái)還需大數(shù)據(jù)分析和單樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步論證[29]。

4 改善和逆轉(zhuǎn)HHD中的心肌纖維化

心肌纖維化曾被認(rèn)為是不可逆的損傷。并且心肌纖維化一旦形成將與HHD患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。但隨著醫(yī)療水平的提高以及影像學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步,已有研究證明存在可改善和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的藥物。

在成年和衰老的自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats, SHR)中均證實(shí)已形成的心肌纖維化消退的可行性。賴諾普利可使成年SHR和78周齡衰老SHR的心肌纖維化消退,并且可同時(shí)改善心室僵硬度[30]。氯沙坦治療SHR可使已形成的纖維化消退,并改善與TIMP-1減少和膠原酶活性增加相關(guān)的心肌僵硬度[30]。

Burke等[31]的小鼠實(shí)驗(yàn)證明了沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)阻斷心臟成纖維細(xì)胞活化和增殖顯著改善由壓力超負(fù)荷所誘導(dǎo)的心肌纖維化。另一項(xiàng)SHR實(shí)驗(yàn)[32]得出結(jié)論,沙庫(kù)巴曲纈沙坦降低了SHR的心肌纖維化水平。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(達(dá)格列凈)可通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號(hào)通路改善AngⅡ誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)[33]。

5 總結(jié)及展望

長(zhǎng)期高血壓可使心肌組織中膠原組織比例失衡,心肌僵硬度增加,進(jìn)而降低心室順應(yīng)性,影響心室收縮和舒張功能,最終導(dǎo)致心肌重構(gòu)。心肌重構(gòu)為心臟功能、灌注和電活動(dòng)的改變提供結(jié)構(gòu)支持,這些改變對(duì)HHD的臨床進(jìn)展產(chǎn)生極其不利的影響。目前HHD的管理主要集中在控制血壓以及減輕左心室肥厚,但現(xiàn)有抗高血壓藥對(duì)心肌重構(gòu)的效果欠佳。心肌纖維化在HHD患者的心肌重構(gòu)中發(fā)揮重要作用,對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)展的進(jìn)一步探究,為HHD的藥物治療提供了新思路。眾多學(xué)者和臨床醫(yī)生經(jīng)過(guò)多年的努力,在HHD患者心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方面雖取得了很大進(jìn)展,但仍存在很多困惑和難題。高血壓心肌纖維化是一種由多種因素綜合影響的疾病,對(duì)高血壓的復(fù)雜性、多基因性、信號(hào)通路、靶點(diǎn)等認(rèn)識(shí)有限,可能在今后通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)干預(yù)高血壓心肌纖維化的進(jìn)展,進(jìn)而為延緩甚至逆轉(zhuǎn)高血壓心肌纖維化提供可能。