孫睿 王阿曼

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,遼寧 大連 116000)

近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)的臨床應(yīng)用改善了多種腫瘤的療效和預(yù)后,至今在全球范圍內(nèi)已獲批50多種適應(yīng)證,有望取代傳統(tǒng)抗腫瘤治療模式,成為最有前景的抗腫瘤治療手段[1-4]。繼之而來(lái)的免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events,irAE)也得到了越來(lái)越多的關(guān)注。心臟毒性作為一種罕見(jiàn)但潛在致死性irAE,以心肌炎、心包炎和血管炎相對(duì)多見(jiàn),分別占irAE的0.39%、0.30%和0.26%,死亡率為27.0%～39.7%[5-7]。急性心血管irAE如暴發(fā)性心肌炎通常發(fā)生在ICI治療開(kāi)始后的6周內(nèi),以免疫細(xì)胞浸潤(rùn)為其特征性病理學(xué)改變[5-8]。大多數(shù)急性irAE可通過(guò)激素、免疫抑制劑以及臨時(shí)或永久停止ICI治療來(lái)改善,少部分重癥毒性可能影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[3,9-10]。

ICI還可能影響原有自身免疫性疾病和其他慢性炎癥性疾病的臨床進(jìn)程[11-13]。動(dòng)脈粥樣硬化是較大動(dòng)脈慢性脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)的炎癥性疾病,也是導(dǎo)致心肌梗死和缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。在45%～75%的腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)存在亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化[14-15]。由于腫瘤和動(dòng)脈粥樣硬化存在多項(xiàng)共同的危險(xiǎn)因素(如衰老、久坐不動(dòng)、吸煙和慢性炎癥),腫瘤患者可能更易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的臨床并發(fā)癥[15]。臨床前研究證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)蛋白細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)和程序性死亡受體配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)在動(dòng)脈粥樣硬化中的保護(hù)作用。最近一些回顧性和前瞻性臨床研究[15-19]為ICI治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響提供了新的證據(jù)。目前臨床上對(duì)以動(dòng)脈粥樣硬化為代表的慢性心血管irAE的認(rèn)識(shí)仍有待提高。

1 ICI相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的流行病學(xué)

迄今為止,ICI與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性多基于病例報(bào)告和回顧性研究。一項(xiàng)回顧性研究[18]顯示,1 215例接受ICI治療的腫瘤患者中,有1%在治療6個(gè)月內(nèi)發(fā)生動(dòng)脈血栓事件(心肌梗死或缺血性腦卒中)。一項(xiàng)meta分析[20]納入了17項(xiàng)研究中10 106例接受ICI治療的腫瘤患者,結(jié)果顯示動(dòng)脈血栓事件的發(fā)生率為1.1%。Drobni等[19]進(jìn)行的研究入組了2 842例腫瘤患者(多數(shù)為非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤),有75.3%的患者接受了ICI治療,中位治療時(shí)間為5個(gè)周期。盡管該研究中未應(yīng)用ICI的對(duì)照組患者的傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素(包括高血壓、高脂血癥和糖尿病等)更為常見(jiàn),且接受冠心病二級(jí)預(yù)防治療者比例更高,但接受ICI的患者動(dòng)脈粥樣硬化心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組增加4.7倍(5.35次事件/100人年),其中心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建和缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)分別增加7.2、3.0和4.6倍。研究[19]對(duì)2 842例接受ICI治療的腫瘤患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn),其中ICI治療后2年內(nèi)有119例患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件,而在ICI治療開(kāi)始前2年內(nèi),有66例患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件,ICI治療使動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加了4.8倍。該研究[19]的亞組分析表明,性別、年齡、體重指數(shù)、心血管事件史、糖尿病和腫瘤類型對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的發(fā)生率無(wú)顯著影響。

由于動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)慢性漸進(jìn)性病理過(guò)程,其臨床并發(fā)癥的出現(xiàn)可能需數(shù)年甚至數(shù)十年。因此,有必要對(duì)接受ICI治療的腫瘤患者以及腫瘤幸存者進(jìn)行登記和長(zhǎng)期隨訪。目前關(guān)于ICI心臟毒性的研究多為回顧性研究,納入人群可能存在一定的選擇偏倚,而前瞻性研究入組的患者經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選且隨訪時(shí)間短,真實(shí)世界中ICI相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的確切發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍有待進(jìn)一步研究。盡管如此,已發(fā)表的多數(shù)研究仍能初步提示ICI治療與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),危險(xiǎn)因素不同于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素,其他病理生理因素可能參與驅(qū)動(dòng)ICI相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的發(fā)展。

2 ICI相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)特點(diǎn)

ICI介導(dǎo)的T細(xì)胞激活在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[3]。最近的研究[21-23]通過(guò)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)行質(zhì)譜分析和單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞是人類和小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變中的主要免疫細(xì)胞類型。斑塊中浸潤(rùn)的CD4+和CD8+T細(xì)胞的表型從完全活化狀態(tài)到靜止和衰竭表型均可見(jiàn)到[21-23]。其中,衰竭的T細(xì)胞以PD-1高表達(dá)為主要特征,這表明抗體介導(dǎo)的PD-1阻斷能重新激活這些衰竭的T細(xì)胞[23]。T細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中大量浸潤(rùn)且表型呈異質(zhì)性,加速了動(dòng)脈粥樣硬化向更晚期、臨床不穩(wěn)定的方向發(fā)展,并增加了斑塊破裂和急性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11,21,23-25]。

臨床前研究[26-27]顯示,PD-1、PD-L1/2的遺傳缺陷或抗體介導(dǎo)的PD-1抑制加重了高脂血癥低密度脂蛋白受體敲除小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化程度,并誘發(fā)了以CD4+和CD8+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量增加為特征的炎癥斑塊表型。PD-L1/2敲除和低密度脂蛋白受體敲除的T細(xì)胞更容易受抗原呈遞細(xì)胞影響,誘導(dǎo)CD25的高表達(dá)和CD62L的低表達(dá),并表達(dá)更高水平的促動(dòng)脈硬化細(xì)胞因子——γ干擾素和腫瘤壞死因子-α[26-27]。這些研究表明,PD-1/PD-L1缺陷可能誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞表型,從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。同樣的,在T細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)CTLA-4或給予CTLA4-Ig融合蛋白治療,能產(chǎn)生類似的作用[28-31]。阻斷CTLA-4能誘發(fā)循環(huán)和淋巴器官中活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞譜,并促進(jìn)主動(dòng)脈內(nèi)皮的活化[31];抑制CTLA-4后,動(dòng)脈粥樣硬化病變的體積增加,斑塊富集更多的T細(xì)胞,促進(jìn)壞死形成和斑塊向晚期、不穩(wěn)定的表型發(fā)展[31]。最近的研究[32]探討了CTLA-4和PD-1的雙抗對(duì)低密度脂蛋白受體小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的影響,結(jié)果顯示短期(5周)的抗體治療并不影響動(dòng)脈粥樣硬化病變的大小,然而,斑塊表型的形態(tài)學(xué)分析表明,CTLA-4和PD-1的抑制導(dǎo)致了一個(gè)更晚期、不穩(wěn)定的斑塊表型,并誘導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞的激活,CD8+T細(xì)胞在斑塊中的豐度增加了2.7倍,T細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的比例增加。

一項(xiàng)研究[33]對(duì)接受ICI治療后因非心血管原因死亡的11例患者尸檢,結(jié)果顯示ICI治療者冠狀動(dòng)脈硬化斑塊中CD3+、CD8+T細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞的數(shù)量無(wú)顯著差異,而CD3+/CD68+細(xì)胞比率顯著增加,CD8+/CD68+細(xì)胞比率有增加的趨勢(shì),其中6例患者呈現(xiàn)T淋巴細(xì)胞為主的炎癥,與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中常見(jiàn)的巨噬細(xì)胞為主的炎癥不同,表明ICI治療改變了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變中免疫細(xì)胞的組成。然而,ICI相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制十分復(fù)雜,多數(shù)研究仍剛起步,有待進(jìn)一步深入研究。

3 ICI相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的影像學(xué)特征

動(dòng)脈壁的慢性炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化病變及其臨床并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[34]。以往研究[35]表明18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorode-oxyglucose,18F-FDG)正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography,PET)/CT是評(píng)估動(dòng)脈壁上動(dòng)脈硬化相關(guān)炎癥的有效方法。一項(xiàng)納入10例黑色素瘤患者的小型隊(duì)列研究[32]分析了短期ICI治療對(duì)血管炎癥的影響,入組患者均無(wú)心血管基礎(chǔ)疾病史,多數(shù)患者接受了ipilimumab和nivolumab治療,1例患者接受了pembrolizumab治療。該研究在ICI治療前和治療后6周內(nèi)對(duì)胸主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈的18F-FDG攝取進(jìn)行了檢測(cè),并未觀察到動(dòng)脈18F-FDG最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximal standard uptake value,SUVmax)的差異,這表明短期ICI治療可能對(duì)血管炎癥水平無(wú)明顯影響。最近的另一項(xiàng)研究[36]在20例黑色素瘤患者中探討了ICI對(duì)血管炎癥的影響,入組患者既往心血管病史不詳,均接受了較長(zhǎng)時(shí)間的ICI治療,其中80%、5%和15%的患者分別接受了PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑以及PD-1聯(lián)合CTLA-4雙免疫治療。該研究測(cè)量了ICI治療前后6個(gè)動(dòng)脈區(qū)域(升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓、降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、髂動(dòng)脈弓和骼動(dòng)脈)18F-FDG攝取情況,結(jié)果顯示18F-FDG SUVmax在ICI治療開(kāi)始后增加了22.1%,并且SUVmax的增加在非鈣化和輕度鈣化的動(dòng)脈段最為突出,而中度-重度鈣化動(dòng)脈壁的18F-FDG攝取不受影響。這表明ICI治療可能通過(guò)增加動(dòng)脈壁炎癥加速早期、非鈣化和輕度鈣化的動(dòng)脈粥樣硬化病變向晚期不穩(wěn)定斑塊發(fā)展。這與早期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的病理特征一致,均為早期斑塊有相對(duì)較多的炎癥細(xì)胞,而晚期病變包含較大的壞死、鈣化和纖維化區(qū)域,免疫細(xì)胞的數(shù)量相對(duì)較少[37-38]。

另一些研究使用常規(guī)CT成像來(lái)評(píng)估ICI治療對(duì)胸腔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響。Drobni等[19]進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)ICI治療后總斑塊和非鈣化斑塊的進(jìn)展率都有所提高,胸部斑塊體積從ICI治療前的2.1%/年增加到開(kāi)始ICI治療后的6.7%/年;并且使用他汀類藥物治療的腫瘤患者ICI治療后總斑塊體積的增加程度明顯降低。然而從一些病例報(bào)告[39]和一項(xiàng)小型隊(duì)列研究[40]中得出了相反的結(jié)果,個(gè)別患者大動(dòng)脈上的未鈣化動(dòng)脈粥樣硬化斑塊ICI治療后部分吸收,遺憾的是這項(xiàng)研究未使用PET/CT來(lái)評(píng)估動(dòng)脈炎癥水平。

除了局部血管炎癥外,動(dòng)脈粥樣硬化性疾病還可導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng),表現(xiàn)為造血活動(dòng)增加和炎癥生物標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白水平升高[41-42]。然而最近的研究[32-36]證實(shí)ICI不影響腫瘤患者脾臟和椎體骨髓的18F-FDG攝取和血漿C反應(yīng)蛋白水平。這在一定程度上表明短期ICI治療可能對(duì)腫瘤患者動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)全身炎癥反應(yīng)無(wú)明顯影響,然而還有待于對(duì)循環(huán)免疫細(xì)胞(如單核細(xì)胞和T細(xì)胞)、炎癥介質(zhì)的數(shù)量和活化狀態(tài)進(jìn)行更為詳細(xì)的分析。

4 藥物治療在預(yù)防ICI相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

近年來(lái)越來(lái)越多的研究證實(shí)ICI治療可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加,因此,藥物治療能否降低ICI相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成為研究熱點(diǎn)。

他汀類藥物不僅能降低血脂水平,還能發(fā)揮穩(wěn)定斑塊、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能紊亂和減少炎癥的作用,具體機(jī)制可能涉及抑制黏附分子β2整合素白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1的表達(dá),其在T細(xì)胞的激活中發(fā)揮重要作用[43]。Drobni等[19]研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能改善ICI導(dǎo)致的主動(dòng)脈斑塊進(jìn)展,這種作用在非鈣化動(dòng)脈粥樣硬化病變中更為明顯。這表明他汀類藥物可能阻止早期動(dòng)脈粥樣硬化病變向不穩(wěn)定斑塊發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)與此前在非腫瘤患者中觀察到的現(xiàn)象一致。然而他汀類藥物在不伴有血脂異常的患者中的療效和安全性仍需進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性臨床研究進(jìn)一步評(píng)估。研究[44]發(fā)現(xiàn)短期使用冠心病藥物也與腫瘤患者中ICI相關(guān)心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。在黑色素瘤小鼠模型中,非選擇性β受體阻滯劑和選擇性β2腎上腺素能受體拮抗藥均可通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞和髓系效應(yīng)器功能來(lái)提高抑制PD-1后的抗腫瘤免疫[45]。

由于動(dòng)脈粥樣硬化以低度、亞臨床炎癥為主,最近的一些臨床研究[46]評(píng)估了抗炎治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的療效。例如,目前用于治療痛風(fēng)、家族性地中海熱和心包炎的抗炎藥物秋水仙堿,低劑量使用能降低冠心病患者的缺血性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。此外,秋水仙堿還能降低近期心肌梗死患者的復(fù)發(fā)性缺血性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[47]。然而,秋水仙堿是否能降低ICI相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)目前尚不清楚,有文獻(xiàn)[48]報(bào)道秋水仙堿能預(yù)防接受nivolumab治療的腎細(xì)胞癌患者出現(xiàn)ICI相關(guān)復(fù)發(fā)性關(guān)節(jié)炎。此外,盡管皮質(zhì)類固醇在治療irAE中療效確切,但其預(yù)防性應(yīng)用在降低irAE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中的作用尚不清楚。

心血管藥物是否對(duì)ICI的療效有影響也是近期比較關(guān)注的臨床熱點(diǎn)問(wèn)題。最近的一些研究表明,心血管藥物與ICI的療效之間可能存在相互作用。一項(xiàng)回顧性觀察研究[49]中評(píng)估了1 012例接受PD-1/PD-L1單抗治療的不同類型腫瘤患者,評(píng)估同時(shí)使用常用心血管疾病藥物對(duì)臨床結(jié)局的影響,經(jīng)過(guò)24.2個(gè)月的中位隨訪,發(fā)現(xiàn)使用β受體阻滯劑、他汀類藥物和阿司匹林的患者應(yīng)用ICI療效更優(yōu),然而未來(lái)需更多的研究來(lái)證實(shí)這些結(jié)論。

5 小結(jié)和展望

隨著ICI適應(yīng)證的增多和應(yīng)用人群的擴(kuò)大,預(yù)計(jì)未來(lái)與ICI相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的數(shù)量將明顯增加。目前為止臨床前研究還未明確ICI如何影響動(dòng)脈粥樣硬化的每個(gè)階段,這種影響可能具有高度異質(zhì)性,深入研究揭示驅(qū)動(dòng)ICI相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制對(duì)于確定個(gè)體化的干預(yù)措施至關(guān)重要。在臨床層面上,ICI和動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系多基于較小的觀察性研究提出,未來(lái)需更大樣本量和更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究來(lái)證實(shí)這種聯(lián)系,并對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選和干預(yù)以降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。作為一個(gè)特殊的患者群體,未來(lái)有必要建立大型登記隨訪系統(tǒng),對(duì)接受ICI治療患者的病史、基礎(chǔ)疾病、治療經(jīng)過(guò)、irAE等信息進(jìn)行整合,有助于進(jìn)一步探索和優(yōu)化ICI相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化患者的診療和預(yù)防措施,最大程度地保證患者ICI治療期間的心臟安全性,提高患者的遠(yuǎn)期預(yù)后和生活質(zhì)量。