張麗娜，王冰，袁明輝，李進(jìn)峰，周廣潔

(1.山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院，山東 威海 264200；2.威海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，山東 威海 264200)

患者男，47歲，因“全身皮膚黃染”于2020.08.19就診于我院，查體示肝功能：總膽紅素40 μmol·L-1，非結(jié)合膽紅素14.2 μmol·L-1，堿性磷酸酶167.1 U·L-1，總膽汁酸70.1 μmol·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶374.4 U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶645.8 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶291.3 U·L-1。遂以“肝功能異?！笔杖胂撇》??；颊?4年前因“左腎結(jié)核”行“左腎切除術(shù)”，診斷“痛風(fēng)”10年，否認(rèn)肝炎、糖尿病、心腦血管等其他基礎(chǔ)疾病，無(wú)藥物、食物過(guò)敏史。

入院查體：體溫36.5 ℃、脈搏102次/分、呼吸17次/分、血壓113/72 mmHg(1 mmHg = 0.133 322 kPa)。神志清楚，精神不振，全身皮膚黏膜黃染，鞏膜黃染，無(wú)皮疹、皮下出血、皮下結(jié)節(jié)，皮下無(wú)水腫，無(wú)肝掌、蜘蛛痣。

患者半月前為治療痛風(fēng)自行服用痹克顆粒(生產(chǎn)企業(yè)：貴州太和制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：Z20025702，批號(hào)：20191107)10 g，po，tid，期間未合并使用其他藥物。此次入院診斷：肝功能異常，藥物性肝炎，考慮痹克顆粒引起的藥物性肝損傷，遂停用。給予復(fù)方甘草酸苷注射液80 mL、多烯磷脂酰膽堿注射液15 mL，ivdrip，qd治療。2020.08.21上腹部3T磁共振示肝臟右葉異常信號(hào)灶；2020.08.23復(fù)查肝功能示：總膽紅素11.2 μmol·L-1，非結(jié)合膽紅素2.7 μmol·L-1，堿性磷酸酶125 U·L-1，總膽汁酸4.7 μmol·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶154.5 U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶440.6 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶41.3 U·L-1；2020.08.26復(fù)查肝功能示：總膽紅素6.8 μmol·L-1，非結(jié)合膽紅素1.4 μmol·L-1，堿性磷酸酶98.9 U·L-1，總膽汁酸4.8 μmol·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶62.6 U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶308.2 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶13.2 U·L-1。經(jīng)治療患者肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，并于2020.08.27出院，出院帶藥為甘草酸二銨腸溶膠囊150 g/次，3次/天，口服。囑患者清淡低脂飲食1月，多飲水，避免肝損傷食物、藥物，禁酒，注意休息，繼續(xù)遵醫(yī)囑服藥，1周后復(fù)查肝功能，根據(jù)復(fù)查結(jié)果調(diào)整藥物。

2020.09.05患者門(mén)診復(fù)查肝功能示：總膽紅素10.7 μmol·L-1，非結(jié)合膽紅素5.4 μmol·L-1，堿性磷酸酶109.6 U·L-1，總膽汁酸1.7 μmol·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶39.7 U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶199.4 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶19.6 U·L-1。囑患者繼續(xù)服用甘草酸二銨腸溶膠囊150 g/次，3次/天，兩周后復(fù)查。2020.09.29肝臟超聲示：肝臟大小及形態(tài)正常，表面光滑，肝緣呈銳角，實(shí)質(zhì)回聲細(xì)密增強(qiáng)，輕度脂肪肝；肝功能示：總膽紅素12.2 μmol·L-1，非結(jié)合膽紅素8.9 μmol·L-1，堿性磷酸酶94.1 U·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶8.3 U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶44.3 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶17 U·L-1。

患者平時(shí)健康狀況一般，否認(rèn)肝炎等肝病史。入院后肝炎標(biāo)志物、EB病毒檢測(cè)等，排除肝炎及病毒感染等引起的肝損傷；腹部磁共振排除患者因膽囊、肝臟、腎臟病理改變而引起的肝損傷?？紤]患者肝損傷與藥物有關(guān)?；颊咴\斷痛風(fēng)10年，每年發(fā)病1～2次，發(fā)病時(shí)僅服用少量塞來(lái)昔布膠囊，未發(fā)現(xiàn)不適。上次發(fā)病時(shí)間大約為半年前，服用塞來(lái)昔布約1周后病情緩解，塞來(lái)昔布肝損傷較為罕見(jiàn)[1]，且其半衰期為11 h[2]，停藥后約3 d，體內(nèi)藥物消除約97%?；颊叽舜伟l(fā)病僅口服痹克顆粒，服藥10 d后，出現(xiàn)皮膚黏膜黃染，鞏膜黃染，伴肝功能異常，給予患者停藥保肝治療后，病情明顯好轉(zhuǎn)，故考慮肝功能異常系痹克顆粒所致，依據(jù)患者用藥情況及時(shí)間相關(guān)性，不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能。Naranjo評(píng)分為5分，結(jié)果判定為很可能[3]。

患者入院谷丙轉(zhuǎn)氨酶>5 ULN、R 4.8，結(jié)合膽紅素、堿性磷酸酶，考慮患者主要為肝細(xì)胞損傷型。根據(jù)2015版RUCAM量表評(píng)分為7分，判定因果關(guān)系為很可能[4]。

痹克顆粒為中成藥，主要成分為青風(fēng)藤、白斂、追風(fēng)傘、五匹風(fēng)、知母、丹參、腫節(jié)風(fēng)。其功效為清熱除濕、活血止痛。臨床用于痹病濕熱痹阻，瘀血阻絡(luò)證所致的肌肉、關(guān)節(jié)疼痛，以及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎見(jiàn)以上證候者。其副作用尚不明確。

通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，綜合文獻(xiàn)報(bào)道，含生物堿類(lèi)、苷類(lèi)、毒蛋白類(lèi)、萜類(lèi)、蒽醌衍生物類(lèi)及重金屬類(lèi)等的中藥，其自身或代謝物有肝毒性，使得藥物性肝損傷的發(fā)生概率增加。青風(fēng)藤、白蘞、知母、腫節(jié)風(fēng)等主要含有生物堿、皂苷及黃酮等，目前報(bào)道的不良反應(yīng)以皮疹、胃腸道反應(yīng)為主[5-10]，未見(jiàn)有引起肝功能異常的相關(guān)報(bào)道。李滿妹等[11]研究報(bào)道知母中的總黃酮可通過(guò)自身清除自由基，提高機(jī)體的內(nèi)源性抗氧化能力及清除過(guò)多的氧自由基來(lái)降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶的水平，從而減緩應(yīng)激性肝損傷的發(fā)生。

丹參主要成分為水溶性的酚酸類(lèi)和脂溶性的丹參酮類(lèi)化合物[12]，目前文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)主要為頭痛、胃腸道反應(yīng)及出血等。石曉萍等[13]報(bào)道使用丹參酮IIA 磺酸鈉注射液后，患者有出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，提示肝功能可能出現(xiàn)異常。此外臨床也有使用含丹參的復(fù)方注射液引起藥源性肝炎的報(bào)道[14]。以上中藥成分中除含丹參復(fù)方制劑有報(bào)道藥物性肝損傷外，其余未發(fā)現(xiàn)明確肝損傷的報(bào)道。

近年來(lái)，中草藥相關(guān)肝損傷報(bào)道呈升高趨勢(shì)，其影響因素復(fù)雜多樣，有藥物方面因素，也有患者體質(zhì)、基礎(chǔ)疾病、遺傳差異等機(jī)體因素[15]。痹克顆粒中具體成分及藥理活性復(fù)雜，且部分活性物質(zhì)及其作用機(jī)制尚未被充分研究，毒副作用也很難預(yù)測(cè)。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，僅有個(gè)別成分的注射劑型致肝損傷的報(bào)道。然究竟是哪些成分引起肝損傷；是否有肝內(nèi)代謝途徑；各活性成分間是否存在相互作用；藥物的炮制方法及輔料等是否在肝功能損傷中起到了一定作用；對(duì)肝功能損傷的作用機(jī)制等十分復(fù)雜，且尚不明確。另外口服劑型毒性成分在肝臟中的首關(guān)效應(yīng)亦可進(jìn)一步增加肝毒性，可借助現(xiàn)代化手段對(duì)中成藥中活性成分、藥理作用及作用機(jī)制等進(jìn)一步研究，以為臨床的藥物使用提供更好的理論支持。