楊博 徐明智

患者 女，53歲，因“乏力6個(gè)月”于2020年5月19日收治入樹(shù)蘭（杭州）醫(yī)院?；颊呷朐?個(gè)月前出現(xiàn)乏力，曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，發(fā)現(xiàn)低鉀血癥，具體診治不詳，治療后好轉(zhuǎn)出院。2020年5月18日，患者于本院門診查血鉀2.35 mmol/L，為進(jìn)一步治療住院?；颊叻裾J(rèn)高血壓病史，否認(rèn)利尿劑使用史，否認(rèn)類似疾病家族史，但父母近親結(jié)婚，祖母和外祖母是親姐妹。個(gè)人史：無(wú)吸煙、無(wú)飲酒史。查體：身高153 cm，體重46 kg，血壓122/77 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，精神可，口唇無(wú)紫紺，淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，心律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，無(wú)壓痛反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)水腫，巴氏征未引出。

患者入院后完善檢查。血常規(guī)：WBC 7.3×109/L，Hb 125 g/L，PLT 373×109/L。尿常規(guī)：pH 7，尿比重1.015，紅細(xì)胞10.1/μl，白細(xì)胞 20.4/μl。血生化：總蛋白84.6 g/L，白蛋白41.4 g/L，ALT 8 μ/L，TBil 16 μmol/L，肌 酐 42 μmol/L，尿酸371 μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率112.731 ml/min，TC 5.85 mmol/L，TG 1.34 mmol/L，F(xiàn)PG 5.57 mmol，血 鉀 2.35 mmol/L，血 鈉137mmol/L，血 氯 95 mmol/L，血 鈣2.22 mmol/L，血鎂0.69 mmol/L。血?dú)夥治觯簆H 7.45，碳酸氫根濃度31.3 mmol/L。甲狀腺功能：T31.87nmol/L，T4139.0nmol/L，F(xiàn)T34.2 pmol/L，F(xiàn)T412.48 pmol/L，促甲狀腺素3.97 U/ml，抗甲狀腺球蛋白抗體405.7 U/ml，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體＞1 000 U/ml。皮質(zhì)醇（8：00）78 ng/ml，皮質(zhì)醇（16：00）59 ng/ml，皮質(zhì)醇（24：00）45.1 ng/ml；促腎上腺皮質(zhì)激素（8：00）10.48 pg/ml，促腎上腺皮質(zhì)激素（16：00）11.82 pg/ml，促腎上腺皮質(zhì)激素（24：00）6.37 pg/ml。高血壓四項(xiàng)（臥位）：腎素6.54 ng·ml-1·h-1，醛固酮 158.5 pg/ml，血管緊張素Ⅰ2.69 pg/ml，血管緊張素Ⅱ85.44 pg/ml。高血壓四項(xiàng)（立位）：腎素7.11 ng·ml-1·h-1，醛固酮 234.1 pg/ml，血管緊張素Ⅰ109.2 pg/ml，血管緊張素Ⅱ3.26 pg/ml。心電圖檢查示：竇性心動(dòng)過(guò)速。甲狀腺B超檢查示：甲狀腺?gòu)浡圆∽?，考慮橋本甲狀腺炎。心超檢查示：三尖瓣輕度反流。肺部CT：右肺上葉小結(jié)節(jié)。CT腎上腺平掃+增強(qiáng)：左側(cè)腎上腺內(nèi)支稍增粗。血電解質(zhì)及24 h同步尿電解質(zhì)檢測(cè)結(jié)果、氯離子清除試驗(yàn)結(jié)果、基因檢測(cè)結(jié)果分別見(jiàn)表1-3。

表1 血電解質(zhì)及同步24 h尿電解質(zhì)檢測(cè)結(jié)果（mmol/L）

表2 氯離子清除試驗(yàn)結(jié)果

表3 基因檢測(cè)結(jié)果

該患者乏力，低血鉀、高尿鉀、低尿鈣，代謝性堿中毒；血電解質(zhì)及同步24 h尿電解質(zhì)檢測(cè)提示患者腎性失鉀；基因檢測(cè)報(bào)告指出SLC12A3基因（OMIM：600968）4號(hào)內(nèi)含子內(nèi)一個(gè)純合突變c.602-16G＞A。氯離子清除試驗(yàn)中使用氫氯噻嗪后最大水清除率（）及遠(yuǎn)端小管氯離子重吸收分?jǐn)?shù)（DFC）無(wú)明顯變化，使用呋塞米后氯離子清除率（CCl）增大，DFC減小，提示髓袢升支粗段對(duì)呋塞米反應(yīng)正常，遠(yuǎn)端小管對(duì)氫氯噻嗪反應(yīng)障礙，符合Gitelman綜合征?；颊叽_診Gitelman綜合征后予以氯化鉀2 g 3次/d、氯化鎂1 000 mg 3次/d口服治療，門診定期復(fù)查電解質(zhì)，并根據(jù)結(jié)果調(diào)整補(bǔ)鉀方案。

討論 Gitelman綜合征又稱家族性低鉀低鎂血癥，是一種罕見(jiàn)的腎小管疾病，表現(xiàn)為低鉀血癥、低鎂血癥、低尿鈣和代謝性堿中毒[1]。這是一種常染色體隱性遺傳病，由因1966年美國(guó)醫(yī)生Gitelman等[2]首先報(bào)道，該病曾長(zhǎng)期被認(rèn)為是Bartter綜合征的一個(gè)特殊亞型，直至1996年其致病基因被成功克隆[1]。Gitelman綜合征是由16號(hào)染色體長(zhǎng)臂上SLC12A3基因突變引起腎遠(yuǎn)曲小管鈉氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉、氯的重吸收率降低[3]。

氯離子清除試驗(yàn)和基因檢測(cè)都是Gitelman綜合征診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，有文獻(xiàn)對(duì)這兩者的靈敏度和特異度進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析[4]，發(fā)現(xiàn)氯離子清除試驗(yàn)和基因檢測(cè)的靈敏度和特異度都達(dá)到了0.95以上。但基因檢測(cè)存在一定的局限性：首先基因檢測(cè)項(xiàng)目多，在Gitelman綜合征患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了約250種不同的功能喪失突變[5]，檢測(cè)費(fèi)用高，且基本上不能進(jìn)醫(yī)療保險(xiǎn)，這對(duì)普通患者來(lái)說(shuō)是一筆不小的負(fù)擔(dān)；其次操作復(fù)雜，很多基層醫(yī)院檢驗(yàn)科沒(méi)有開(kāi)展Gitelman綜合征基因檢測(cè)項(xiàng)目；還有，基因檢測(cè)難以發(fā)現(xiàn)內(nèi)含子深處和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的突變[6-7]。所以氯離子清除試驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)就體現(xiàn)出來(lái)了。

氯離子清除試驗(yàn)適用于Bartter綜合征和Gitelman綜合征的鑒別診斷[8]。試驗(yàn)方法[9-12]：受試者試驗(yàn)前1天22：00后禁食，晨起排空膀胱，解大便后稱重。一次性飲溫水（20 ml/kg），同時(shí)予以0.45%氯化鈉針持續(xù)靜脈滴注。每隔20 min記錄患者尿量，第一次排尿時(shí)送檢尿滲透壓、尿電解質(zhì)。待尿流量逐漸增大接近10 ml/min時(shí)，連續(xù)送檢尿滲透壓、尿電解質(zhì)、血滲透壓、血電解質(zhì)，直至尿流量達(dá)到10 ml/min，如尿流量不能達(dá)到10 ml/min，則取最大尿流量。停0.45%氯化鈉針，予以氫氯噻嗪100 mg口服，或呋塞米40 mg靜脈推注。繼續(xù)送檢尿滲透壓、尿電解質(zhì)和血滲透壓、血電解質(zhì)。直至尿流量逐漸減小，停止試驗(yàn)。因?yàn)樵囼?yàn)中使用了排鉀利尿劑，所以試驗(yàn)終止后，予10%氯化鉀液20 ml口服，10%氯化鉀針15 ml溶于500 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注。結(jié)果計(jì)算：CCl=[尿氯（mmol/L）×尿流量（ml/min）]/血氯（mmol/L）（注：此處尿流量為最大尿流量）；=（1-尿滲/血滲）×尿流量；DFC=最大水清除率/（最大水清除率+氯離子清除率）。臨床意義：使用氫氯噻嗪后CCl增加，DFC減少，使用呋塞米后CCl和DFC無(wú)明顯變化，提示髓袢升支粗段對(duì)呋塞米反應(yīng)障礙，遠(yuǎn)端小管對(duì)氫氯噻嗪反應(yīng)正常，符合Bartter綜合征；使用氫氯噻嗪后CCl及DFC無(wú)明顯變化，使用呋塞米后CCl增大，DFC減小，提示髓袢升支粗段對(duì)呋塞米反應(yīng)正常，遠(yuǎn)端小管對(duì)氫氯噻嗪反應(yīng)障礙，符合Gitelman綜合征。

Gitelman綜合征確診患者的所有家庭成員都應(yīng)該進(jìn)行基因檢測(cè)。但該患者已經(jīng)53歲，父母已故，父母健在時(shí)無(wú)高血壓、低血鉀等情況；患者育有1子，體健，尚未發(fā)病。建議患者兒子進(jìn)行基因檢測(cè)，患方拒絕。追問(wèn)患者遺傳病史，該患者的祖母和外祖母是親姐妹，父母近親結(jié)婚，患者的兄弟姐妹中無(wú)發(fā)病。Gitelman綜合征是常染色體隱性遺傳，從孟德?tīng)栠z傳定律來(lái)推算，患者的祖母和外祖母均是雜合子攜帶者，患者的父母分別從其各自的母親那遺傳獲得了致病基因，因?yàn)榛颊吒改笍钠涓髯愿赣H那遺傳獲得的與致病基因配對(duì)的基因是正常的，所以不發(fā)病。但同為隱性基因攜帶者的患者父母的孩子們，有1/4的概率是會(huì)發(fā)癥的隱性純合子?；颊叩膬鹤邮请s合子，未發(fā)病，因?yàn)橹虏』驗(yàn)殡[性基因，在雜合子中不發(fā)病。推算與實(shí)際已知情況無(wú)沖突，這支持Gitelman綜合征是隱性遺傳，也進(jìn)一步證明了不要結(jié)親結(jié)婚的科學(xué)性。

Gitelman綜合征的治療目標(biāo)為血鉀達(dá) 3 mmol/L，血鎂達(dá)0.6 mmol/L[13]，個(gè)體化終身服用鉀和鎂是Gitelman綜合征的主要治療手段。在低鉀血癥治療過(guò)程中要注意糾正合并存在的低鎂血癥，因?yàn)榈玩V血癥可以加重低鉀血癥，使口服鉀難以吸收[14]，而且鎂的補(bǔ)充可以促進(jìn)鉀的吸收以及減少手足抽搐和其它并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。本例患者選用氯化鉀和氯化鎂來(lái)補(bǔ)充，因?yàn)槟蛞褐锈?、鎂離子的排泄也是以與氯離子結(jié)合的形式排泄的。

基因表達(dá)過(guò)程中DNA轉(zhuǎn)錄出mRNA，mRNA加工成熟過(guò)程中內(nèi)含子被剪切掉，外顯子被保留下來(lái)翻譯出多肽鏈。過(guò)去認(rèn)為外顯子是有用的，內(nèi)含子是無(wú)用的，但近些年的研究中發(fā)現(xiàn)內(nèi)含子同樣重要[17]。內(nèi)含子會(huì)影響mRNA許多過(guò)程，包括基因的初始轉(zhuǎn)錄，前體mRNA的編輯，成熟mRNA的翻譯效率和mRNA衰減[18]。前體mRNA經(jīng)過(guò)剪接后才能表達(dá)，如果剪接異常，在成熟的mRNA分子中保留一段內(nèi)含子或去掉一段外顯子，便會(huì)產(chǎn)生新信息的mRNA分子[19-20]。Gitelman綜合征的突變基因不斷地被發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)是外顯子突變，但在也存在少部分的內(nèi)含子突變。Glaudemans等[5]發(fā)現(xiàn)了31種新的基因突變，其中錯(cuò)義突變18個(gè)，都存在于外顯子；無(wú)義突變4個(gè)，也都存在于外顯子；剪切位點(diǎn)錯(cuò)誤6個(gè)，全存在于內(nèi)含子，對(duì)基因的影響表現(xiàn)為剪切缺失，本病例的c.602-16G＞A也是其中之一；還有3個(gè)是核苷酸缺失。

該患者合并橋本甲狀腺炎，無(wú)甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退。嵇水玉等[21]、董智慧[22]均報(bào)道了Gitelman綜合征和橋本甲狀腺炎共病的病例。這兩種疾病之間是否存在一定的相關(guān)性？在Kim等[23]報(bào)道Gitelman綜合征可在自身免疫性疾病患者中獲得，特別是Sjgren's綜合征，鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白循環(huán)自身抗體的存在被認(rèn)為是獲得性Gitelman綜合征的一種機(jī)制。橋本甲狀腺炎作為自身免疫性疾病的一種，是否也是因?yàn)檫@種機(jī)制而共病呢？自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid disease，AITD）是一種復(fù)雜的遺傳疾病，導(dǎo)致AITD疾病的基因可分為兩類：免疫調(diào)節(jié)基因，包括人白細(xì)胞抗原、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4、蛋白酪氨酸磷酸酶、非受體22、CD40、CD25和Fc受體樣3基因，以及甲狀腺特異性基因，包括促甲狀腺激素受體和甲狀腺球蛋白；然而，目前還沒(méi)有證據(jù)表明這些基因與SLC12A3[24]相關(guān)。Gitelman綜合征和橋本甲狀腺炎是否有關(guān)，還需要進(jìn)一步研究。也可能這兩者根本就無(wú)相關(guān)性，因?yàn)镚itelman綜合征基本都在內(nèi)分泌科確診，而內(nèi)分泌科醫(yī)生基本都會(huì)完善甲狀腺功能的篩查，于是便出現(xiàn)了Gitelman綜合征和橋本甲狀腺炎共病的多篇報(bào)道。

綜上，在臨床過(guò)程中，遇到難以解釋的低鉀血癥，需考慮Bartter綜合征、Gitelman綜合征等，如果因?yàn)楫?dāng)?shù)蒯t(yī)療條件和（或）患方經(jīng)濟(jì)條件的受限而不能做基因檢測(cè)，氯離子清除試驗(yàn)是一個(gè)很好的選擇。當(dāng)然，有條件進(jìn)行基因檢測(cè)也很有必要進(jìn)行氯離子清除試驗(yàn)進(jìn)一步佐證。