張璐瑤 盧中秋

壞死性軟組織感染（necrotizing soft tissue infections，NSTIs）是一類以微生物侵襲皮膚、深淺筋膜和（或）肌肉導致軟組織彌漫性壞死的感染性疾病。1952年Wilson[1]首次提出壞死性筋膜炎（necrotizing fasciitis，NF）一詞，隨后發(fā)現(xiàn)壞死組織層面不僅局限于筋膜層，還可深入至肌肉組織，故現(xiàn)多使用“壞死性軟組織感染”一詞來概括這類疾病[2]。根據(jù)壞死層面涉及的解剖位置及深度，NSTIs常分為壞死性蜂窩織炎、壞死性筋膜炎、壞死性肌炎（氣性壞疽）及Fournier壞疽[3]。NSTIs在臨床上發(fā)病率較低，但起病急且隱蔽，病程進展急速，早期識別手段及診治方法還存在許多爭議。本文就近年來對NSTIs的診治現(xiàn)狀及研究進展作一綜述。

1 流行病學與病原學特點

據(jù)報道，2018年美國NSTIs的年發(fā)病率估計為10萬人中8.7到10.3例[4]，在美國得克薩斯州因NF入院的患者逐年增加，每年上升幅度約為2.7%[5]。其死亡率高達15%，大約21%的四肢患者需要接受截肢手術[6]。NSTIs的發(fā)病與氣溫升高關系密切，溫暖且潮濕的環(huán)境下更易發(fā)病[7]。其易感因素包括高齡（＞60歲）、糖尿病、酗酒、肥胖、吸毒、免疫功能低下及慢性肝臟疾病等。

目前根據(jù)NSTIs的病原學特點，可以分為4種類型[8]。Ⅰ型為多種微生物混合感染所致，最為常見，約占80%左右，致病菌至少有一種厭氧菌和需氧菌。Ⅱ型是由單一細菌感染引起的，通常為A組溶血性鏈球菌（GAS）或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。Ⅲ型是由創(chuàng)傷弧菌、嗜水氣單胞菌等海洋菌群引起的感染，發(fā)病前多數(shù)存在食用海產(chǎn)品、海洋生物刺傷或破損創(chuàng)口接觸海水等誘因，在溫州和中國臺灣等沿海地區(qū)易見，發(fā)病人群主要為有慢性肝病及長期嗜酒史的患者，典型臨床表現(xiàn)為數(shù)小時內病情迅速惡化、早期出現(xiàn)感染性休克及血性大皰[9]。Ⅳ型則是由念珠菌等真菌感染引起的，多見于免疫力低下的患者，臨床上比較罕見。

2 病理生理學機制

當病原微生物通過暴露的創(chuàng)口或非穿透性損傷（肌肉拉傷、扭傷、擠壓傷等）感染組織后，病原相關分子模式激活免疫信號通路并激活巨噬細胞，刺激多種炎性介質釋放，加上細菌大量繁殖侵入血液循環(huán)并產(chǎn)生毒力因子，從而導致組織細胞損傷、毛細血管微血栓形成及皮下軟組織大面積缺血性壞死，如此惡性循環(huán)，最終發(fā)展為感染性休克及多器官功能衰竭[10-11]。毒力因子的表達對于NSTIs的發(fā)病尤為重要。創(chuàng)傷弧菌毒力因子包括溶細胞素、金屬蛋白酶和MARTX毒素等。表面蛋白（M蛋白）、細胞外毒素及超抗原是金黃色葡萄球菌的主要毒力因子。這些毒力因子可介導細菌對宿主細胞的黏附與損傷、抵抗巨噬細胞的清除及破壞機體免疫防御機制，過度刺激炎癥反應，大量激活凝血因子及促進血小板活化聚集[12-13]。

3 臨床表現(xiàn)

NSTIs早期皮膚主要有三大表現(xiàn)：腫脹（80.8%）、疼痛（79.0%）和紅斑（70.7%）[14]，這些非特征性表現(xiàn)極易誤診為非壞死性皮膚感染性疾病，如蜂窩織炎、丹毒、膿腫等。但值得注意的是，早期常表現(xiàn)出劇烈疼痛且與皮膚損傷程度不一致，而隨著病情發(fā)展一旦感覺神經(jīng)末梢被破壞后，感覺出現(xiàn)遲鈍并逐漸轉為麻木[15]。隨著皮下組織血管通透性增加及血栓栓塞，皮膚表面可出現(xiàn)漿液性或血性大皰，皮下脂肪和筋膜逐漸液化壞死，創(chuàng)面可滲出洗碗水樣且腥臭的滲液。NSTIs除了軟組織局部壞死表現(xiàn)之外，還常伴有全身感染中毒癥狀，如高熱或低熱、惡心、乏力、心動過速、低血壓、意識障礙等。嚴重者可發(fā)生膿毒血癥、感染性休克、多器官功能衰竭等，特別是早期表現(xiàn)出血性大皰者[16]。

4 診斷

4.1 影像學檢查 通過CT橫斷面成像能夠更加靈敏地顯出示軟組織壞死范圍、筋膜炎癥性改變及厚度，是進一步評價病情嚴重程度和明確診斷的重要手段之一[17]。皮下軟組織積氣是NSTIs的表現(xiàn)之一，X線平片和CT可分別顯示出47.9%和70.3%患者的氣體影[18]。MRI所呈現(xiàn)出深筋膜厚度≥3 mm、增厚筋膜中存在非增強部分、深筋膜廣泛受累或累及一個肢體的3個或以上隔室，這些表現(xiàn)都有利于鑒別[19]。但MRI相比其他檢查過于耗時，可能會延遲手術干預時間，在臨床上不常用。超聲檢查可發(fā)現(xiàn)筋膜不規(guī)則增厚、筋膜間隙有液體流動和皮下腫脹等跡象[20]。臨床實際應用時，影像學檢查的選擇要根據(jù)患者軟組織病變程度以及全身情況綜合決定。

4.2 評分系統(tǒng) 2004年Wong等[21]提出了實驗室風險系數(shù)（laboratory risk indicator for necrotizing fasciitis，LRINEC）評分，它是基于對WBC、CRP、Hb、血清鈉、血肌酐、血清葡萄糖6個指標進行評估，當評分結果≥6分時則需提高警惕。LRINEC評分除了作為篩查工具之外，在隨后報道的研究中發(fā)現(xiàn)還可識別出高?；颊呒邦A判患者預后情況[22-23]。EI-Menyar等[23]將294例NF患者分為LRINEC評分≥6分組和＜6分組進行比較，結果表明LRINEC評分≥6分的患者具有更高的序貫器官功能衰竭（SOFA）評分、較長的重癥監(jiān)護時間及住院時間，其死亡率及發(fā)生感染性休克的概率也顯著較高，同時Pearson相關分析顯示LRINEC評分與SOFA評分之間存在顯著相關性。也有關于LRINEC評分鑒別診斷性能欠佳的報道，因此近幾年不少學者提議在該表的基礎上添加一些新的臨床指標。一項多中心的回顧性研究中，將LRINEC評分和MRI重要表現(xiàn)結果進行綜合分析來確定鑒別NF的獨立預測因子。最終開發(fā)出的新評分系統(tǒng)由深筋膜增厚≥3 mm，單側肢體多室受累和LRINEC評分3個變量組成，同時新的評分系統(tǒng)在驗證數(shù)據(jù)集中也體現(xiàn)出了良好的鑒別能力[19]。Cribb等[24]對NF與重癥蜂窩織炎進行比較，開發(fā)出SIARI評分，該評分除了涉及到實驗室指標還納入了感染部位、患者年齡及免疫抑制病史。然而，這些新開發(fā)的評分系統(tǒng)其實際有效性仍需后續(xù)大量前瞻性多中心臨床研究來證實。

4.3 手術探查 雖然影像學檢查及評分表可以在一定程度上快速鑒別軟組織是否達到壞死程度，但仍具有局限性，而手術探查則被公認為診斷NSTIs的金標準。對于手指實驗陽性者應引起高度懷疑，即在可疑區(qū)切開2 cm左右深達深筋膜的切口，食指沿組織間隙可輕易將皮膚與筋膜組織分離即為陽性[14，25]。在行床旁切開減壓或手術清創(chuàng)術中觀察到大面積灰色的壞死組織、洗碗水樣臭味滲液、微血管血栓形成、筋膜液化壞死等跡象則足以證明皮膚及軟組織已達到壞死。

4.4 病原學診斷 可留取創(chuàng)面的滲液、水皰液、壞死組織和血液進行細菌學鑒定及藥物敏感試驗，其中血培養(yǎng)陽性率低于創(chuàng)面標本培養(yǎng)陽性率，故不能僅憑血培養(yǎng)結果來判斷致病菌種類[26]。創(chuàng)傷弧菌的鑒定可通過增菌液體培養(yǎng)基提高檢測陽性率和縮短檢測時間。對于存在混合感染的樣本或無法通過培養(yǎng)鑒定出的病原體，也可通過二代測序（NGS）中宏基因組學來快速識別病原微生物[27]。必須說明的是，宏基因組學雖能找出微生物，但是否為致病病原體仍需結合臨床作出正確判斷。

4.5 生物標志物 目前對于NSTIs的早期診斷仍是基于其臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)及手術探查等進行綜合判斷。如何簡單且快速識別出NSTIs患者成為本領域的熱門話題，為此近年來相關生物標志物的研究不斷涌現(xiàn)。Palma等[28]將251例NSTIs患者與20例非NSTIs患者經(jīng)過Luminex多重檢測及多變量分析，血栓調節(jié)蛋白被確定為NSTIs的獨特生物標志物。Afzal等[29]將NSTIs與無感染的手術患者對照，使用氣相色譜-質譜聯(lián)用儀檢測，找到了20種有統(tǒng)計學差異的代謝產(chǎn)物，并證實了部分代謝物對細菌的生長及生物膜的形成有影響。另外，在一項全國性的前瞻性觀察性研究中，發(fā)現(xiàn)一種炎性生物標志物Pentraxin-3在膿毒性休克和需要手術截肢的NSTIs患者中水平較高，可作為判斷疾病嚴重程度和死亡風險的標志物[30]。可見生物標志物的研究對于該疾病的早期識別及判斷病情等方面具有良好的前景，有望成為臨床上快速鑒別的檢測手段。

5 治療

5.1 抗感染策略 在藥敏試驗結果出來之前，應根據(jù)局部軟組織病變特征、全身情況及當?shù)亓餍胁W特點等臨床資料經(jīng)驗性選擇抗菌藥物。在細菌學鑒定和藥敏結果出來之后，結合患者感染控制情況，需及時調整抗菌藥物的種類和劑量。而對于長期服用免疫抑制劑的患者也可經(jīng)驗性加入抗真菌藥[31]；在沿海城市要特別注意有慢性肝病和海洋接觸史的患者，廣譜抗菌藥物的選擇要覆蓋到海洋菌群。創(chuàng)傷弧菌的抗感染治療方案中，以早期足量應用三代頭孢菌素聯(lián)合喹諾酮類抗菌藥的治療效果最佳[9]。而對于GAS感染的治療方案推薦加用克林霉素。Babiker等[32]對美國233家醫(yī)院的回顧性研究中已證實加用克林霉素可明顯改善患者預后。

5.2 手術治療 手術清創(chuàng)是控制組織壞死進展的最快且有效的辦法。一旦懷疑NSTIs患者且早期并發(fā)休克、皮膚表面出現(xiàn)大片瘀斑及血皰等情況，應盡快進行床旁切開及手術清創(chuàng)，這不僅有利于準確診斷，而且能夠明顯改善患者預后[3]。對于創(chuàng)傷弧菌的NSTIs，特別是伴有感染性休克者，早期急診床旁切開減張術可明顯改善患者預后[33]。切開后的創(chuàng)口要充分敞開引流，并用3%過氧化氫溶液、2.5%碘伏液及0.9%氯化鈉溶液反復沖洗，每日換藥時要重新評估軟組織病變情況，若有新生壞死組織時則需要再次切開減張或手術清創(chuàng)。醫(yī)護人員在面對乳酸、肌酸激酶水平較高及白蛋白水平較低的患者應盡早安排手術治療，以降低患者的死亡風險[34]。手術清創(chuàng)過程中要將可疑的失活組織切除至可見出血的正常組織為止，術后輔以負壓封閉引流術（vacuum sealing drainage，VSD）引流出殘留的壞死組織及滲液，從而減少傷口再次感染的概率，并且可以促進肉芽組織生長及縮短皮損修復時間[35]。當創(chuàng)面不再有壞死組織且有新鮮肉芽組織再生時，可進行植皮手術以修復缺損創(chuàng)口。其中部分患者病情發(fā)展十分快速，數(shù)小時至數(shù)天病灶可擴散至整個肢體，此時需行截肢術，特別是早期存在出血性大皰、外周血管疾病、菌血癥、LRINEC評分＞8分等會增加截肢風險[36]。

5.3 鐵調素治療 鐵調素是主要由肝臟合成和分泌的物質，作為一種激素它可以調節(jié)機體血液中功能鐵和儲存鐵之間的平衡，同時它也可作為一種抗菌肽參與免疫反應和調節(jié)炎癥反應[37]。Malerba等[38]發(fā)現(xiàn)感染GAS的NF患者的活檢組織中鐵調素的表達明顯高于健康者，接著在感染GAS的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，鐵調素可促進角質形成細胞合成趨化因子CXCL-1來誘導中性粒細胞聚集，可見鐵調素在NSTIs的治療方面提供了新的啟發(fā)。

5.4 低劑量放射治療 放射治療除了用于腫瘤的輔助治療以外，也可被應用于嚴重炎癥和感染性疾病。理論上低劑量的放射可以增強機體的免疫反應和促進巨噬細胞極化成M2表型，M2表型的巨噬細胞可以增強組織修復功能和機體的抗炎反應；而高劑量放射則會促進巨噬細胞極化成M1表型，與M2表型相反，它會促進炎癥反應[39-40]。通過這一機制，低劑量放射療法有很大可能可以減少NSTIs患者的住院時間和死亡率[41]。

5.5 輔助治療 對于術后輔助高壓氧治療是否可以降低NSTIs的死亡率和減少手術清創(chuàng)次數(shù)還不能確定。從機制上來說，置于高濃度氧氣和高氣壓環(huán)境下，加強了中性粒細胞和成纖維細胞的活動，從而減輕炎癥反應和促進傷口愈合，同時還能增加組織的氧化應激能力，最重要的是高壓氧破壞了厭氧菌的生存條件[42]。從理論上來看這是一種有效的輔助療法，但在臨床上的有效性仍需大量數(shù)據(jù)驗證。而且高壓氧治療可行性有限，因為國內部分醫(yī)院不具備高壓氧設備。不少臨床研究數(shù)據(jù)表明靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）有助于改善嚴重鏈球菌感染患者的生存率[43]。然而，Madsen等[44]將NSTIs患者隨機分為IVIG組和安慰劑組，結果表明兩組的死亡率及6個月生命質量差異無統(tǒng)計學意義。同時一項對美國130所醫(yī)院的數(shù)據(jù)分析顯示IVIG治療對其死亡率和住院時間也沒有顯著影響[45]。可見IVIG雖能抑制鏈球菌毒力因子的活性，但能否讓患者受益還待商榷。

6 預后

近年來，判斷NSTIs的病情程度和死亡風險的影響因素也備受研究者的關注。女性、糖尿病、慢性心臟病、出血性大皰、皮膚壞死和低蛋白血癥患者可能會出現(xiàn)嚴重的膿毒癥和較高的死亡風險[46]。其他影響預后的因素還包括年齡60≥歲、高LRINEC評分、高乳酸血癥、涉及多病灶感染及嚴重的外周血管疾病等[47-48]。

7 小結與展望

綜上所述，NSTIs，特別是創(chuàng)傷弧菌膿毒癥，具有極高的致死率及致殘率，臨床上早期識別并針對性地開展抗感染及手術清創(chuàng)治療對于改善預后至關重要。然而，NSTIs早期臨床表現(xiàn)往往不典型，如何早期快速準確診斷仍是臨床棘手的問題。此外，雖然出現(xiàn)了一些新穎的治療手段，但其臨床實際效用仍不確切。究其原因，關鍵是對不同類型的NSTIs的臨床特點和致病機制的認識還不夠充分，亟待進一步深入研究。結合溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的診治經(jīng)驗，形成診治流程圖供廣大臨床醫(yī)生參考（圖1）。

圖1 壞死性軟組織感染臨床診治流程圖