周堅(jiān)強(qiáng) 岳衛(wèi)清 章蕾 肖巍 高建波 陳林秀

干眼是一種常見的多因素性疾病，會(huì)導(dǎo)致慢性眼部干澀不適、視覺障礙和生活質(zhì)量降低,是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題[1-2]。部分干眼患者同時(shí)具有不同程度的焦慮表現(xiàn)，但焦慮患者常用抗焦慮藥物選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）鹽酸帕羅西汀片治療后對(duì)眼表干眼指標(biāo)影響的相關(guān)研究較少。本研究通過觀察焦慮患者使用SSRI鹽酸帕羅西汀片治療不同時(shí)間后眼表干眼相關(guān)的指標(biāo)：眼表疾病指數(shù)（ocular surface disease index，OSDI）、熒光素染色淚膜破裂時(shí)間（fluorescein tear film break-up time，F(xiàn)BUT）、基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)（schirmerⅠ test，SⅠt）、角膜熒光素鈉染色評(píng)分（staining scores of sodiul fluorescein，SCSF）、瞼板腺異常瞼緣相關(guān)指標(biāo)的變化來分析此類藥物對(duì)患者眼表干眼相關(guān)指標(biāo)的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018年9月至2021年2月嘉興第二醫(yī)院心理科診斷的焦慮患者49例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥20歲；（2）首次診斷為焦慮未經(jīng)治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）拒絕或不能耐受眼部檢查患者；（2）干燥綜合征患者；（3）有自殺或傷人傾向患者；（4）對(duì)本研究藥物不耐受或過敏患者；（5）藥物依賴或曾經(jīng)接受精神科治療患者；（6）既往有眼部手術(shù)史患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將焦慮患者分成兩組。治療前根據(jù)漢密爾頓焦慮量表（HAMA）焦慮評(píng)定分級(jí)：其中≤14～＜21分為輕度焦慮，≤21～＜29分為明顯焦慮，≥29分為嚴(yán)重焦慮。對(duì)照組25例，其中男12例，女13例；平均年齡39.8歲；輕度焦慮7例、明顯焦慮13例、嚴(yán)重焦慮5例；藥物治療組24例，其中男11例，13例；平均年齡42.1歲；輕度焦慮6例、明顯焦慮14例、嚴(yán)重焦慮例4例。兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)浙江省榮軍醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（批件號(hào)：研-2017-008），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組僅給予心理治療；治療組在輔以心理治療的同時(shí)給予口服鹽酸帕羅西汀片20～40 mg/d。心理治療采用放松療法和認(rèn)知療法相結(jié)合，包括共情性傾聽、促進(jìn)患者情緒表達(dá)、理解、給予支持鼓勵(lì)和安慰、協(xié)助患者與外界溝通、解決心理問題為主。所有患者均選取右眼單眼入組進(jìn)行眼部研究。

1.3 抗焦慮治療療效觀察 患者治療前、治療后焦慮改善情況根據(jù)HAMA減分率評(píng)價(jià)其療效。

1.4 眼表干眼相關(guān)指標(biāo)觀察 兩組患者在治療前、治療2周和治療2個(gè)月3個(gè)不同時(shí)間段分別同時(shí)作OSDI、FBUT、SⅠt、SCSF、瞼板腺異常瞼緣相關(guān)指標(biāo)5項(xiàng)與眼表干眼密切相關(guān)的指標(biāo)測(cè)定，并進(jìn)行觀察對(duì)照研究[5-7，12]。FBUT為單眼3次測(cè)量取平均值，所有眼表干眼相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)由同一位眼科?？漆t(yī)師按照中國干眼專家共識(shí)2020版的標(biāo)準(zhǔn)方法檢測(cè)評(píng)估[3-4]。診斷干眼患者給予玻璃酸鈉滴眼液4次/d，不作其他特殊處理；如出現(xiàn)角膜混濁、潰瘍、眼表感染、視功能明顯受損則給予眼科特殊治療或退出研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組抗焦慮治療療效比較 治療2周對(duì)照組焦慮總有效率為28.0%（7/25），藥物治療組焦慮有效率為44.0%（11/25）；治療2個(gè)月后對(duì)照組焦慮總有效率為48.0%（12/25），藥物治療組焦慮總有效率為70.83%（17/24）。治療2周和治療2個(gè)月后藥物治療組焦慮治療總有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組治療2周、2個(gè)月后OSDI、FBUT、SⅠt、SCSF、瞼板腺異常瞼緣相關(guān)指標(biāo)比較 治療2周和治療2個(gè)月，藥物治療組的OSDI、FBUT、SⅠt、SCSF、瞼板腺異常瞼緣相關(guān)指標(biāo)均較對(duì)照組變差，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。藥物治療組治療2個(gè)月較治療2周干眼相關(guān)檢測(cè)情況更為嚴(yán)重，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。對(duì)照組治療2周、治療2個(gè)月OSDI、SⅠt較治療前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；FBUT、SCSF、瞼板腺異常瞼緣相關(guān)指標(biāo)改變不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究?jī)山M納入對(duì)象在研究觀察期間未出現(xiàn)明顯角膜水腫混濁、潰瘍、嚴(yán)重眼表感染。

表1 兩組患者焦慮治療前后眼表干眼相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

近年來干眼的發(fā)病率不斷上升，由于受到多種因素影響，報(bào)道的不同國家不同地區(qū)的發(fā)病率有所不同，波動(dòng)在8.7%～35.0%[2，8]。干眼發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素防治方法在臨床中有重要研究?jī)r(jià)值。焦慮是一種常見的心理疾病，反復(fù)并持續(xù)伴有焦急恐慌癥狀和自律性神經(jīng)功能紊亂，嚴(yán)重影響患者生活工作甚至對(duì)生存失去信心。研究觀察發(fā)現(xiàn)焦慮患者給予SSRI鹽酸帕羅西汀片治療后眼表干眼指標(biāo)變差，有可能加重或誘發(fā)干眼。

心理療法是治療焦慮的常用方法，本研究觀察對(duì)照組焦慮患者心理治療2周后焦慮和睡眠好轉(zhuǎn)干眼也有改善，與相關(guān)報(bào)道干眼緩解可能與睡眠質(zhì)量改善有關(guān)的結(jié)果類同[9-10]。SSRI是常用的抗焦慮藥物，此類藥物對(duì)眼表干眼影響的相關(guān)報(bào)道較少。本研究觀察發(fā)現(xiàn)焦慮患者給予SSRI鹽酸帕羅西汀片后OSDI、FBUT、SⅠt、SCSF、瞼板腺異常瞼緣相關(guān)指標(biāo)較治療前均變差，治療2個(gè)月后較治療2周變差更為顯著，且較對(duì)照組變差明顯，部分患者可出現(xiàn)眼部不同程度的干澀、異物感、角膜上皮點(diǎn)狀脫落、輕度眼痛甚至角膜結(jié)膜炎。Pomytkin等[8]研究報(bào)道長(zhǎng)期使用SSRI可以激活外周Toll樣受體（TLR4）信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)。TLR4是一種參與先天免疫的跨膜蛋白受體，TLR4信號(hào)可以激活許多已被證明是引發(fā)干眼的炎癥細(xì)胞因子[11]，5-HT結(jié)合到5-羥色胺受體（5-HTRs）可以激活轉(zhuǎn)錄激活因子NF-κB，增加了下游細(xì)胞因子的表達(dá)水平，包括炎癥因子TNF-α和TLR4、NF-κB以及細(xì)胞凋亡相關(guān)因子AIF和BAX，并引發(fā)快速的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[12-14]。也有研究發(fā)現(xiàn)5-HT的神經(jīng)釋放與淚腺分泌的急性調(diào)節(jié)密切相關(guān)，SSRI作為5-HT再攝取的抑制劑可能因此影響淚液分泌而出現(xiàn)干眼[13-14]。Zhang等[15]研究報(bào)道焦慮抑郁患者接受5-HT再攝取抑制劑治療組淚液5-HT水平高于對(duì)照組，眼表炎癥和細(xì)胞凋亡較嚴(yán)重，IL-1β增加和TNF-α的產(chǎn)生，而5-HT、TLR2和TLR4水平?jīng)]有增加，顯示SSRI通過激活NF-κB途徑增加淚液5-HT水平誘導(dǎo)眼部表面角膜上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡途徑破壞了角膜上皮屏障，誘導(dǎo)加重了相關(guān)的干眼，由5-HT再攝取抑制劑引起的干眼可以由5-HTRs拮抗劑或NF-κB信號(hào)抑制劑來治療。

有研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)和新型抗焦慮藥物具有不同程度的不良反應(yīng)，少部分患者給予SSRI治療后因干眼癥狀加重可能增加了焦慮水平[16-17]。對(duì)于焦慮患者在使用SSRI類藥物治療時(shí)應(yīng)告知藥物可能引起干眼的發(fā)生和加重可能，積極消除患者的思想負(fù)擔(dān)，干眼癥狀明顯患者可以眼部滴用人工淚液對(duì)癥治療，如出現(xiàn)角膜混濁、潰瘍、眼表感染、視功能明顯受損等干眼眼部嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)應(yīng)及時(shí)給予眼科?？浦委?。在注重焦慮的有效治療提高患者的生活、生存能力的前提下重視全面評(píng)估合理治療的重要性。選用抗焦慮藥物時(shí)應(yīng)考慮不同藥物可能帶來的各種不良反應(yīng)，注意SSRI藥物抗焦慮治療可引發(fā)或加重干眼，可合理適當(dāng)?shù)刂饾u減量停用或替換其他有效抗焦慮藥物以及采用其他治療方法。也應(yīng)進(jìn)一步深入觀察研究干眼和焦慮的相關(guān)性，為干眼及焦慮的臨床治療提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。