郭俊秀 張旭 章愛蓮 陳俊國 金劍 王瑾

川崎?。↘awasaki disease，KD）是一種病因不明的全身系統(tǒng)性血管炎，主要影響冠狀動脈。冠狀動脈病變（coronary artery lesion，CAL）是KD最嚴(yán)重的并發(fā)癥，多發(fā)生在疾病的急性期，可能導(dǎo)致心肌梗死等嚴(yán)重的缺血性心臟病[1]。肝臟血管豐富，KD時肝臟血管常發(fā)生炎癥，引起肝損害，表現(xiàn)為AST和ALT水平升高[2-3]。近年來，AST/ALT比值（aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio，AAR）作為一種新的肝功能指標(biāo)已被用于肝損害嚴(yán)重程度的評估[4-5]。近年來研究表明，AAR是腫瘤性疾病及心血管疾病的相關(guān)因素，對疾病診斷和預(yù)后有一定的預(yù)測價值[6-9]，但目前AAR與KD并發(fā)CAL相關(guān)性研究的文獻(xiàn)極少。本研究回顧性分析KD患兒的臨床資料，探討AAR與CAL的相關(guān)性，為臨床診治提供幫助，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2010年1月至2019年12月在嘉興市第二醫(yī)院兒科（嘉興市兒童醫(yī)學(xué)中心）住院的KD患兒461例為研究對象，其中男272例，女189例，男女比例為1.4∶1；發(fā)病年齡為2～143個月，中位年齡21（12，37）個月。122例患兒（26.5%）并發(fā)CAL（CAL組），其中107例在應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）前出現(xiàn)CAL，15例在應(yīng)用IVIG后1個月內(nèi)出現(xiàn)CAL。納入標(biāo)準(zhǔn)：KD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照日本循環(huán)協(xié)會KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；CAL診斷參考中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會心血管學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前已應(yīng)用IVIG治療者；（2）住院期間未應(yīng)用IVIG治療者；（3）臨床資料不全者。病程根據(jù)發(fā)熱時間計(jì)算，發(fā)熱的第1天定義為病程第1天。本研究經(jīng)過嘉興市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：JXEY-ZFYJ029），所有研究對象家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患兒臨床資料，包括患兒起病到確診時間、應(yīng)用IVIG治療時病程、首劑IVIG治療效果；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在IVIG治療前獲得，包括 WBC、CRP、血沉、PLT、Hb、CK-MB、TC、TG、D-二聚體、降鈣素原和AAR。

1.2.2 冠狀動脈檢查 所有患兒應(yīng)用IVIG治療前以及治療后1、2周，1、3、6和12個月行心臟超聲檢查。冠狀動脈內(nèi)徑大于正常但＜4 mm為小型冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴(kuò)張，冠狀動脈內(nèi)徑4～8 mm為中型冠狀動脈瘤，冠狀動脈內(nèi)徑＞8 mm為巨大冠狀動脈瘤。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析KD并發(fā)CAL的危險因素。采用ROC曲線確定AAR的最佳預(yù)測值并計(jì)算相應(yīng)界值，評價靈敏度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床資料比較 兩組患兒性別、年齡、首劑IVIG 無反應(yīng)率、WBC、血沉、PLT、Hb、CKMB、TC、TG、降鈣素原比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；CAL組患兒中年齡＜6個月比例、起病到確診時間、應(yīng)用IVIG治療時病程＞10 d比例、CRP和D-二聚體均高于無CAL組，而AAR低于無CAL組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 CAL患兒冠狀動脈檢查結(jié)果 122例CAL患兒中小型冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴(kuò)張103例，中型冠狀動脈瘤17例，巨大冠狀動脈瘤2例。

2.3 KD并發(fā)CAL的多因素分析 將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示起病年齡＜6個月、應(yīng)用IVIG治療時病程＞10 d、AAR和D-二聚體均是KD并發(fā)CAL的獨(dú)立危險因素（均P＜0.05），見表2。

表1 兩組患兒臨床資料比較

表2 KD并發(fā)CAL的多因素回歸分析

2.4 AAR對KD并發(fā)CAL的預(yù)測價值分析 AAR預(yù)測 KD 并發(fā) CAL的 AUC 為 0.730（95%CI：0.676～0.784），最佳預(yù)測值為1.49，靈敏度和特異度分別為0.791和 0.680，見圖 1。AAR≤1.49的 KD 患兒較AAR＞1.49的患兒并發(fā)CAL比例更高[53.9%（83/154）比 12.7%（39/307），χ2=89.421，P＜0.05）]，CAL組患兒較無CAL組患兒中型和巨大冠狀動脈瘤比例更高[20.5%（17/83）比5.1%（2/39），χ2=4.757，P＜0.05]。

圖1 AAR對KD并發(fā)CAL預(yù)測價值的ROC曲線

3 討論

CAL是KD最嚴(yán)重的并發(fā)癥，多發(fā)生在疾病的急性期。大劑量IVIG治療可有效緩解KD急性期炎癥反應(yīng)，降低CAL的發(fā)生率，但仍有部分患兒后期可能發(fā)生心肌梗死、心源性猝死等不良心血管事件，如不及時診治，可危及生命。因此識別KD并發(fā)CAL的相關(guān)因素并盡早預(yù)測CAL的發(fā)生，及時給予有效治療，對避免嚴(yán)重缺血性心臟病的發(fā)生非常關(guān)鍵。本組KD患兒CAL發(fā)生率為26.5%，單因素分析顯示年齡＜6個月、起病到確診時間、應(yīng)用IVIG治療時病程＞10 d、CRP、D-二聚體和AAR與KD并發(fā)CAL相關(guān)，進(jìn)一步行多因素回歸分析顯示起病年齡＜6個月、應(yīng)用IVIG治療時病程＞10 d、D-二聚體和AAR是KD并發(fā)CAL的獨(dú)立危險因素。

AST和ALT是傳統(tǒng)的肝功能檢測指標(biāo)[11]，由于AST主要分布在肝臟中，而ALT不僅存在于肝臟，還廣泛分布在肌肉、腦、肺和腎臟中，這導(dǎo)致肝損害時AST和ALT水平變化程度存在差異，因此反映兩者平衡關(guān)系的指標(biāo)AAR可以更準(zhǔn)確評估肝功能，目前已被廣泛用于檢測肝損害的嚴(yán)重程度。近年來，越來越多的研究關(guān)注AAR與肝外疾病的關(guān)系，研究結(jié)果證實(shí)，AAR與泌尿道和消化道腫瘤手術(shù)的預(yù)后相關(guān)[12-13]，同時也被認(rèn)為是心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的預(yù)測因子[9，14]。

KD的病理特征是全身中小動脈血管炎，常累及肝臟血管，早期肝門和肝竇血管充血、內(nèi)膜破壞，血管壁中層大量細(xì)胞外基質(zhì)暴露，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，阻塞血管，同時釋放IL、TNF和黏附因子等炎癥因子加重免疫損傷[3]，導(dǎo)致肝細(xì)胞腫脹、變性，細(xì)胞膜通透性增加，AST和ALT釋放入血，血清濃度升高[2-3]。目前國內(nèi)外關(guān)于AAR與KD相關(guān)性研究的報(bào)道較少，Wang等[15]納入了2 577例KD患兒，通過分析低AAR患兒和高AAR患兒的臨床資料發(fā)現(xiàn)，AAR與急性炎癥指標(biāo)密切相關(guān)，比值越低，炎癥反應(yīng)越劇烈，發(fā)生CAL和IVIG抵抗的風(fēng)險越大，提示低AAR是導(dǎo)致CAL和IVIG抵抗的危險因素。與其研究結(jié)果一致，本研究顯示并發(fā)CAL的KD患兒AAR明顯低于無CAL的KD患兒。多因素回歸分析顯示，AAR是KD患兒發(fā)生CAL的危險因素，KD患兒AAR越低，導(dǎo)致CAL的風(fēng)險越高。本研究ROC曲線分析顯示，預(yù)測KD并發(fā)CAL的AUC為0.730，AAR最佳預(yù)測值為1.49，預(yù)測CAL的靈敏度和特異度分別是0.791和0.680，即對于AAR≤1.49的KD患兒應(yīng)高度警惕可能并發(fā)CAL。

本研究的局限性有以下幾點(diǎn)：（1）為單中心回顧性研究，樣本量較少，因此有待于大樣本多中心研究來驗(yàn)證。（2）本研究AAR檢測時間為應(yīng)用IVIG前，其合理性有待進(jìn)一步證實(shí)。（3）本研究判斷CAL的依據(jù)是冠狀動脈內(nèi)徑絕對值，尚未使用經(jīng)體表面積校正的Z值，可能會對CAL的評估存在一定影響。

綜上所述，AAR是KD患兒發(fā)生CAL的獨(dú)立危險因素，患兒AAR≤1.49時并發(fā)CAL的風(fēng)險明顯升高，對于這些患兒應(yīng)充分重視，盡早、多次進(jìn)行心臟超聲檢查評估是否存在CAL，以便及時干預(yù)，避免發(fā)生心肌缺血、梗死甚至猝死。AAR來自住院的常規(guī)檢測指標(biāo)，方便易得，對KD并發(fā)CAL有一定的預(yù)測價值，可進(jìn)一步推廣應(yīng)用。