孫會(huì)敏

中國(guó)食品藥品檢定研究院

陳雙扣

重慶科技大學(xué)，制藥過(guò)程數(shù)字化重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

戴傳云*

重慶科技大學(xué)，制藥過(guò)程數(shù)字化重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

口服固體制劑（oral solid dosage forms，OSD）具有服用、運(yùn)輸、攜帶方便，質(zhì)量穩(wěn)定性好，釋放速率可滿足不同臨床需求等特點(diǎn)，是目前廣泛使用的藥物劑型。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2022年全球OSD 市場(chǎng)規(guī)模達(dá)5553 億美元，且以年均復(fù)合增長(zhǎng)率8.1%的速度穩(wěn)步增長(zhǎng)，在保護(hù)和促進(jìn)公眾健康方面發(fā)揮著重要作用[1]。近年來(lái)，隨著新分子實(shí)體不斷被發(fā)現(xiàn)，新裝備、新輔料（如共處理輔料、預(yù)混輔料等）層出不窮，先進(jìn)的制造方式如連續(xù)制造（continuous manufacturing，CM）、3D 打印技術(shù)不斷涌現(xiàn)，極大促進(jìn)了OSD 的快速發(fā)展[2-3]。OSD 的生產(chǎn)過(guò)程實(shí)質(zhì)是對(duì)原輔料顆粒的加工處理，包括粉碎、混合、制粒和壓片等單元操作，如何提取其中蘊(yùn)含的變量間的影響規(guī)律，建立可靠的關(guān)鍵性能參數(shù)的工藝模型，是制劑工藝研究的重要環(huán)節(jié)之一。基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）理念，通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（design of experiment，DoE）方法，是當(dāng)前最新的系統(tǒng)研究方法（圖1）。

圖1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）示意圖

然而，通過(guò)該方法構(gòu)建的黑盒子數(shù)學(xué)模型，對(duì)制備過(guò)程演變?nèi)狈茖W(xué)理解，因果關(guān)系描述及可解釋性不顯著，且模型缺乏內(nèi)在機(jī)理的理性指導(dǎo)，難以挖掘和描述數(shù)據(jù)中的共性規(guī)律，其通用性（generalization）仍有待進(jìn)一步研究[4]。同時(shí)，該方法受操作單元、原輔料種類、過(guò)程參數(shù)變量、裝備的幾何結(jié)構(gòu)等多維度參變量的影響，且表現(xiàn)高維、變量間相互耦合等特征，一方面高維變量導(dǎo)致研發(fā)成本急劇攀升，另一方面對(duì)質(zhì)量影響的內(nèi)因診斷缺乏系統(tǒng)性、推演性分析，嚴(yán)重制約OSD 由批制造向數(shù)字化、連續(xù)化和智能化制造轉(zhuǎn)變。因此，亟須采用新的研究策略進(jìn)一步挖掘制備過(guò)程中的科學(xué)知識(shí)，建立系統(tǒng)性、推演性、可解釋性、通用性的工藝模型，從而實(shí)現(xiàn)更為科學(xué)的制造過(guò)程，滿足“四個(gè)最嚴(yán)”的監(jiān)管要求。本研究旨在為推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)革新和創(chuàng)新，加快我國(guó)由制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)跨越提供理論基礎(chǔ)和重要的科技支撐。

1 建模與模擬

近年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)及相關(guān)技術(shù)的快速發(fā)展，數(shù)值模擬替代試錯(cuò)法是制藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)方向[5]。數(shù)字孿生（digital twin，DT）是以數(shù)字化方式創(chuàng)建物理對(duì)象的虛擬模型，用于實(shí)現(xiàn)物理世界和虛擬世界交互融合，其中DT 虛擬模型的精準(zhǔn)構(gòu)建是實(shí)現(xiàn)DT 落地應(yīng)用的前提[6-7]。2022年11月和2023年3月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心分別發(fā)布了《建模與模擬在FDA 的成功與機(jī)遇》（Successes and Opportunities in Modeling &Simulation for FDA）[8]和《化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[9]，強(qiáng)調(diào)建模與模擬（modeling and simulation，M&S）在藥品研究和監(jiān)管決策中的重要作用。其中，離散的粒子尺度M&S 方法如離散元法（discrete element method，DEM）用于研究顆粒材料行為，是國(guó)內(nèi)外學(xué)者采用的主要方法之一。DEM 建立在牛頓第二運(yùn)動(dòng)定律的基礎(chǔ)上，分別將顆粒接觸的法向力和切向力簡(jiǎn)化為彈簧元件、阻尼元件和滑動(dòng)元件等，并引入彈性系數(shù)、阻尼系數(shù)和摩擦系數(shù)來(lái)計(jì)算整個(gè)顆粒體系運(yùn)動(dòng)規(guī)律（圖2），可從介觀（mesoscopic）角度刻畫顆粒系統(tǒng)的宏觀力學(xué)特性，在認(rèn)識(shí)顆粒材料介觀尺度結(jié)構(gòu)和洞察新現(xiàn)象等方面發(fā)揮了強(qiáng)大作用[10-11]。近年來(lái)，DEM 被廣泛應(yīng)用于粉體混合、填充和壓片等工藝過(guò)程模擬分析，為深入理解混合行為、粉床動(dòng)態(tài)變化、含量均一性和停留時(shí)間分布（residence time distribution，RTD）提供了實(shí)驗(yàn)難以監(jiān)測(cè)的微觀信息[12-13]。

圖2 離散元顆粒接觸模型示意圖（軟球模型）

2 OSD 工藝建模

課題組首先對(duì)OSD 常用輔料的本征參數(shù)和接觸參數(shù)進(jìn)行標(biāo)定，以提升缸法休止角為響應(yīng)值，通過(guò)篩選試驗(yàn)設(shè)計(jì)（Plackett-Burman）、最陡爬坡及效應(yīng)面法（Box-Behnken）等試驗(yàn)設(shè)計(jì)，篩選并優(yōu)化離散元仿真參數(shù)，以漏斗注入法休止角和剪切盒法休止角進(jìn)行穩(wěn)健性考察，MATLAB隨機(jī)抽樣50 組進(jìn)行離散元仿真模擬。采用BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法對(duì)模擬結(jié)果進(jìn)行訓(xùn)練，得到理想的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型后分別對(duì)以上淀粉離散元接觸參數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)，并進(jìn)行物理實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。獲得的參數(shù)組合休止角預(yù)測(cè)值與模擬值的相對(duì)誤差均小于2.5%，表明該參數(shù)組合穩(wěn)健性好。通過(guò)分析力鏈（force chain，F(xiàn)C）的形成，進(jìn)一步揭示了休止角測(cè)量方法導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果差異的內(nèi)在原因[14-16]。

在顆粒物料屬性與混合特性影響的研究中，通過(guò)模擬密度、體積分?jǐn)?shù)和粒徑相同的二元顆粒體系的混合過(guò)程，發(fā)現(xiàn)隨著攪拌的進(jìn)行，最終達(dá)到混合均勻的狀態(tài)。對(duì)于不同體積比和密度比的二元顆粒體系，隨著體積比的減小，混合效果不理想；但隨著密度比的增大，混合效果增強(qiáng)。當(dāng)二元顆粒體系中的密度、體積分?jǐn)?shù)和粒徑相同時(shí)，混合均勻性的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）最小，混合效果最好（圖3）。

圖3 顆粒物料屬性與混合質(zhì)量的影響

在不同的二元顆粒體系中，顆粒密度和粒徑對(duì)混合過(guò)程產(chǎn)生交互影響（圖4）。當(dāng)密度相同、粒徑不同的二元顆粒體系混合時(shí)，小顆粒易進(jìn)入大顆粒間隙，且顆粒粒徑越大，越容易出現(xiàn)在床層表面，如巴西果效應(yīng)現(xiàn)象（圖4 ①）。當(dāng)密度和粒徑都不同的二元顆粒體系混合時(shí)，起始出現(xiàn)密度效應(yīng)占主導(dǎo)地位，產(chǎn)生類似反巴西果效應(yīng)現(xiàn)象；后期因粒徑差異產(chǎn)生向上浮力，削弱了因密度差異產(chǎn)生的重力，表現(xiàn)為粒徑效應(yīng)占主導(dǎo)地位（圖4 ②）。

圖4 二元顆粒體系顆粒的垂直高度隨時(shí)間發(fā)生變化

為了獲得顆粒在沖模內(nèi)的應(yīng)力分布情況，從數(shù)值結(jié)果中分別提取了片劑不同部位的應(yīng)力變化情況（圖5）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受應(yīng)力較大的顆粒往往出現(xiàn)在顆粒與模具的接觸位置（圖5 ⑤中紅虛線圈部位），這也可以解釋壓片過(guò)程中粘沖的原因[17]。

圖5 顆粒壓實(shí)過(guò)程中壓力的變化情況

不同規(guī)格的淀粉具有不同的形態(tài)結(jié)構(gòu)和粒徑分布，可壓性也存在差異。從圖6 可以看出，低預(yù)膠化淀粉和高預(yù)膠化淀粉可以壓縮成片（圖6 ①和②），而可溶性淀粉容易出現(xiàn)裂片（圖6 ③）。根據(jù)它們的顆粒形態(tài)，分別構(gòu)建長(zhǎng)徑比（AR）為1.0、0.74 和0.50的單球型、三球角型和四球柱型結(jié)構(gòu)的顆粒進(jìn)行壓縮模擬。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AR 為1.0 和0.74 的顆粒可以形成片（圖6 ④和⑤），而AR 為0.50 的四球柱型顆粒經(jīng)壓縮難以形成片，與對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似（圖6 ⑥）。進(jìn)一步提取密度場(chǎng)分析發(fā)現(xiàn)，AR 為0.50 的顆粒斷裂區(qū)域往往出現(xiàn)在局部密度較高的區(qū)域。

圖6 不同規(guī)格淀粉的物理和仿真實(shí)驗(yàn)

用Bonding 接觸模型將256個(gè)子顆粒構(gòu)成一個(gè)半徑為0.4mm的母顆粒，采用EEPA 接觸模型模擬顆粒的壓縮過(guò)程。團(tuán)簇顆粒壓縮過(guò)程力鏈（FC）的演變規(guī)律如圖7 所示，團(tuán)簇顆粒在外載應(yīng)力的作用下，隨著應(yīng)力不斷增大，母顆粒發(fā)生部分破碎，重新構(gòu)成新的FC（圖7 ①）；通過(guò)提取應(yīng)力和FC 信息分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生破碎的部位往往表現(xiàn)在局部應(yīng)力較大的區(qū)域，且具有方向性（圖7 ②）；從片劑FC 網(wǎng)絡(luò)分布來(lái)看，片劑上沖接觸部分的FC 數(shù)量和強(qiáng)度明顯強(qiáng)于片劑下沖接觸部分，且與上沖移動(dòng)方向平行，并向下蔓延（圖7 ③）。

圖7 團(tuán)簇顆粒壓縮過(guò)程的力鏈（FC）演變

顆粒團(tuán)簇體在壓縮過(guò)程中沖模內(nèi)顆粒密度場(chǎng)隨時(shí)間的變化情況見圖8。在0.005s 前，沖模內(nèi)密度均勻分布（圖8 ①和②）；隨著時(shí)間的推移，在0.01s 時(shí)沖模上部的密度明顯大于下部（圖8 ③）；隨著時(shí)間繼續(xù)推移，顆粒密度逐漸增大并趨于均勻分布（圖8 ④、⑤和⑥）。結(jié)果說(shuō)明，隨著壓力的增大，團(tuán)簇顆粒出現(xiàn)破碎，并逐漸填滿相鄰孔隙，從而使孔隙減少，密度上升。

圖8 團(tuán)簇顆粒壓縮過(guò)程的密度場(chǎng)隨時(shí)間發(fā)生變化

預(yù)膠化淀粉（PGS）和微晶纖維素（MCC）的模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果擬合曲線見圖9。研究發(fā)現(xiàn)，PGS 的壓力-硬度以及壓力-孔隙率變化曲線的擬合精度分別為0.92064和0.92813（圖9 ①和②）；MCC 的分別為0.95471 和0.96125（圖9 ③和④），精度均在0.90 以上，說(shuō)明模擬結(jié)果可較好地再現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

圖9 預(yù)膠化淀粉（PGS）和微晶纖維素（MCC）壓制過(guò)程的擬合曲線

3 結(jié)論與展望

以數(shù)字化為特征的第四次工業(yè)革命浪潮洶涌來(lái)襲，加快數(shù)字化轉(zhuǎn)型，積極融入國(guó)家“雙碳”發(fā)展戰(zhàn)略，是我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展的必由之路。面對(duì)新藥專利懸崖、競(jìng)爭(zhēng)同質(zhì)化加劇以及個(gè)性化需求日益增長(zhǎng)等帶來(lái)的挑戰(zhàn)，推動(dòng)技術(shù)革新和創(chuàng)新已經(jīng)成為監(jiān)管部門、產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界等共同探索并亟待解決的重要課題。實(shí)現(xiàn)OSD 的連續(xù)化、智能化、個(gè)性化生產(chǎn)以及3D 打印等先進(jìn)制造，是加快我國(guó)由制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)跨越，實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥工業(yè)可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的重要途徑。OSD涉及多個(gè)單元操作、原輔料和復(fù)雜工藝等多變量，且具有高維、變量間相互耦合等特征，現(xiàn)行方法因高維導(dǎo)致成本急劇攀升，且模型的可解釋性和通用性差，為實(shí)現(xiàn)OSD 由批制造轉(zhuǎn)向先進(jìn)制造帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。通過(guò)數(shù)據(jù)-機(jī)理耦合構(gòu)建新式模型有助于解決這一困境，將為我國(guó)制藥行業(yè)技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)力的增強(qiáng)、產(chǎn)業(yè)保護(hù)能力的提高，以及加快產(chǎn)業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型提供重要的科技支撐并有很好的指導(dǎo)意義。

要實(shí)現(xiàn)OSD 工藝過(guò)程精準(zhǔn)建模與模擬，底層的基礎(chǔ)研究如各種原料藥、藥用輔料的物性參數(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)的建立方法仍有待進(jìn)一步研究，高速計(jì)算機(jī)平臺(tái)以及具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的工業(yè)軟件等基礎(chǔ)工具仍為受技術(shù)制約的瓶頸，這些都離不開國(guó)家政策和資金的支持以及科研單位的通力合作和不懈努力。