郭建廣

河南省鄭州市第九人民醫(yī)院藥學(xué)部 450053

充血性心力衰竭(Congestive heart failure，CHF) 為臨床中常見(jiàn)心血管疾病，常伴體液潴留和水腫癥狀，已成為老年人群死亡的常見(jiàn)原因[1]。CHF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，經(jīng)利尿劑、強(qiáng)心藥、血管擴(kuò)張藥等對(duì)癥治療后，臨床癥狀和體征有所緩解，但遠(yuǎn)期效果不容樂(lè)觀，部分患者出院后3～6個(gè)月內(nèi)會(huì)再次入院治療，故有必要探索更為有效且理想的治療方案。托伐普坦與托拉塞米為臨床常用的抗心衰利尿藥，均可通過(guò)減輕心衰患者心臟前負(fù)荷而改善心功能。腦鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)和糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)為與CHF關(guān)系密切的分子標(biāo)志物，兩者聯(lián)合測(cè)定對(duì)于CHF早期診斷、療效評(píng)估及預(yù)后判斷有重要的指導(dǎo)意義[2]。鑒于既往研究中關(guān)于上述2種藥物聯(lián)合治療CHF的報(bào)道較少，本文分析了托伐普坦聯(lián)合托拉塞米治療CHF療效及對(duì)BNP和CA125表達(dá)的影響，希望明確該聯(lián)合方案的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2019年1月—2021年1月我院收治的102例慢性CHF患者，采用隨機(jī)數(shù)字列表法分為觀察組(n=51)與對(duì)照組(n=51)，兩組一般資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)年齡40～75歲，病程1～9年，NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；(3)肝腎功能正常；(4)無(wú)嚴(yán)重精神類疾??；(5)患者及家屬均獲知情權(quán)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前已實(shí)施與慢性CHF有關(guān)的治療；(2)病歷資料不完整；(3)不能按指令配合治療；(4)對(duì)托伐普坦和(或)托拉塞米不耐受；(5)合并血液性疾病、惡性腫瘤疾病及感染性疾??；(6)妊娠期或哺乳期女性，體質(zhì)過(guò)敏者；(7)伴有低容量性低鈉血癥。

1.2 治療方法 兩組均行強(qiáng)心、糾正電解質(zhì)紊亂及吸氧等常規(guī)性治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予托拉塞米片(南京正科醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052493，規(guī)格為10mg)，10mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予托伐普坦片(浙江大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110115，規(guī)格為15mg)，7.5mg/次，1次/d。兩組療程均為1周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：顯效：患者心功能NYHA分級(jí)改善≥2級(jí)；有效：患者心功能NYHA分級(jí)改善1級(jí)；無(wú)效：心功能無(wú)改善甚至加重?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%[3]。(2)心功能：治療前和治療后第3天，用EPIQ7C型彩色多普勒顯像儀(北京坤泰德醫(yī)療科技有限公司)檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)及患者左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。(3)運(yùn)動(dòng)耐力：治療前和治療后第3天，進(jìn)行6min步行最大距離(6MWD)測(cè)試。(4)血管內(nèi)皮功能：患者治療前、治療后第3天，抽取空腹外周靜脈血3ml，離心分層，將血清分離，送至我院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)。采用硝酸還原酶法測(cè)定血清中一氧化氮(NO)水平，試劑盒購(gòu)自上海雅吉生物科技有限公司(批號(hào)YS02294B)；運(yùn)用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，試劑盒購(gòu)自上海廣銳生物科技有限公司(批號(hào)R-522)。(5)BNP和CA125表達(dá)水平：患者治療前、治療后第3天，運(yùn)用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清BNP水平，試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司(批號(hào)1533769522)；采用放射免疫法檢測(cè)血清CA125水平，試劑盒購(gòu)自上海恒斐生物科技有限公司(批號(hào)CSB-E04771h-1)。(6)不良反應(yīng)：包括高鈉血癥、胃腸道不適、口渴、腎功能損害。

2 結(jié)果

2.1 治療總有效率 觀察組治療總有效率(92.16%)顯著高于對(duì)照組(76.47%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.744，P=0.029<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療總有效率對(duì)比

2.2 心功能 治療前，兩組LVEF、LVESD與LVEDD無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組LVESD與LVEDD較治療前下降(P<0.05)，LVEF較治療前增加(P<0.05)，且觀察組LVESD與LVEDD顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，LVEF顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 治療前后兩組心功能指標(biāo)比較與同組治療前比較，*P<0.05；與同期對(duì)照組比較，#P<0.05

2.3 運(yùn)動(dòng)耐力 治療前，兩組6MWD無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組6MWD較治療前增加(P<0.05)，且觀察組6MWD顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組6MWD比較

2.4 血管內(nèi)皮功能 治療前，兩組NO和ET-1無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組NO和ET-1較治療前下降(P<0.05)，且觀察組NO和ET-1顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)圖2。

圖2 治療前后兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較與同組治療前比較，*P<0.05；與同期對(duì)照組比較，#P<0.05

2.5 BNP和CA125表達(dá)水平 治療前，兩組BNP和CA125無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組BNP和CA125較治療前下降(P<0.05)，且觀察組BNP和CA125顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)圖3。

圖3 治療產(chǎn)前后兩組BNP和CA125表達(dá)水平比較與同組治療前比較，*P<0.05；與同期對(duì)照組比較，#P<0.05

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(15.69%)較對(duì)照組(7.84%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.511，P=0.219>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

3 討論

托伐普坦為非肽類AVP2受體拮抗劑，能促進(jìn)自由水排泄，阻止腎對(duì)水重吸收，增加尿量，且不增加排鈉量，還可降低心臟前負(fù)荷，減少心肌耗氧量，改善心功能分級(jí)。此外，托伐普坦對(duì)人體內(nèi)血鉀、血鈉代謝的干擾相對(duì)較小，可避免電解質(zhì)紊亂，目前已用于治療心衰。研究提示[4]，托伐普坦能提高人體腎臟對(duì)利尿劑的反應(yīng)，促使利尿劑抵抗減弱，治療心力衰竭效果顯著。托拉塞米為磺酰脲吡啶類利尿藥，亨利氏髓袢升支粗段為其作用位點(diǎn)，可阻抑Na+/K+/2Cl-載體系統(tǒng)，增加Na+、Cl-及水的排泄量，但并不會(huì)對(duì)腎血漿流量、腎小球?yàn)V過(guò)率或人體酸堿平衡產(chǎn)生顯著影響。托拉塞米還能降低醛固酮活性，阻止醛固酮分泌，上調(diào)前列環(huán)素水平，抑制血栓素合成，心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)心衰患者服用托拉塞米后，其體質(zhì)量減小，隨后劑量加大，水腫程度減輕，對(duì)患者有良好的治療效果。

本文結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，治療后觀察組LVESD、LVEDD顯著低于對(duì)照組，LVEF、6MWD顯著高于對(duì)照組，提示托伐普坦聯(lián)合托拉塞米治療CHF療效較好，能夠改善患者心功能并增強(qiáng)其運(yùn)動(dòng)耐力。CHF發(fā)生、發(fā)展與血管內(nèi)皮功能異常關(guān)聯(lián)密切，血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙時(shí)可增加冠脈阻力，減少血流量，促使外周血管擴(kuò)張，減弱血管順應(yīng)性，加重心肌缺血，引起心功能障礙。ET-1與NO為血管內(nèi)皮功能的重要評(píng)估指標(biāo)，與CHF療效及轉(zhuǎn)歸有關(guān)。本文兩組治療后的NO、ET-1水平均較治療前減低，且觀察組NO、ET-1顯著低于對(duì)照組，由此說(shuō)明托伐普坦聯(lián)合托拉塞米可顯著改善CHF患者血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而改善其心功能，促進(jìn)患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸。BNP是一種具有利尿和擴(kuò)張血管等作用效應(yīng)的肽類激素，為利鈉肽系統(tǒng)的成員之一，主要由心臟分泌。心功能障礙可激活利鈉肽系統(tǒng)，導(dǎo)致心室負(fù)荷增加，引起B(yǎng)NP大量釋放。在臨床診斷和治療中，外周血BNP常作為判定心衰病情程度及療效、預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)。在CHF抗心衰治療時(shí)，可通過(guò)測(cè)定患者血內(nèi)BNP濃度而間接反映抗心衰治療療效。CA125為一種糖蛋白抗原，既往研究多集中于腫瘤性疾病中CA125水平變化情況，而近年來(lái)諸多研究發(fā)現(xiàn)該分子物在心血管疾病中也有重要價(jià)值，如心包積液、心力衰竭等。報(bào)道顯示[5]，CA125在CHF患者中呈高表達(dá)水平，且隨心功能分級(jí)的增高而上升，與心功能不全存在顯著性關(guān)系。已有研究證實(shí)[6]，CA125聯(lián)合BNP有助于評(píng)估抗心衰療效，其聯(lián)合水平可為臨床工作者提供更為全面的治療效果反饋結(jié)果。本文治療后觀察組血清BNP、CA125顯著低于對(duì)照組，提示該聯(lián)合治療方案可顯著下調(diào)血清BNP、CA125表達(dá)水平，這與既往研究有相似之處[7]。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，提示該聯(lián)合治療方案不良反應(yīng)少，高鈉血癥發(fā)生率并未顯著增加。心衰患者因容量超負(fù)荷以及器官淤血，利尿劑在心衰治療干預(yù)中必不可少，托拉塞米既排水又排鈉，易致低鈉血癥，托伐普坦利水、保鈉，治療過(guò)程中易出現(xiàn)高鈉血癥，因此兩者聯(lián)合用藥在發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)基礎(chǔ)上，又可彌補(bǔ)其不足，起到相輔相成的作用。

綜上所述，托伐普坦聯(lián)合托拉塞米口服治療慢性CHF療效較好，能夠改善患者心功能和血管內(nèi)皮功能，增強(qiáng)患者運(yùn)動(dòng)耐力，下調(diào)BNP和CA125表達(dá)水平，不良反應(yīng)較少。