劉麗芳 劉 華 王曉彤 李 卓

1 甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院(甘肅省人民醫(yī)院)，甘肅省蘭州市 730000；2 甘肅省人民醫(yī)院呼吸與急危重癥科； 3 張掖市第二人民醫(yī)院普外二科

組織細胞壞死性淋巴結炎(Histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)是一種非腫瘤性、非特異性淋巴結腫大的自限性疾病，臨床罕見，極少復發(fā)。青年女性多見，病因不明，主要臨床表現(xiàn)為淋巴結腫大、不明原因發(fā)熱、白細胞減少，明確診斷主要依賴于病理組織學檢查；多數患者可自愈，少數需藥物治療，以止痛藥、非甾體類抗炎藥、激素類藥物為主；極少患者出現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)間隔時間多為2～5年。本文報道1例年輕女性，2008年首次確診HNL,2011年復發(fā)1次，現(xiàn)10年后再次復發(fā)，復發(fā)間隔長達10年，且有系統(tǒng)性紅斑狼瘡家族史，臨床極罕見，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

患者女，26歲。主因發(fā)熱伴雙側腋窩、左鎖骨上淋巴結腫大1周于2021年12月13日收住甘肅省人民醫(yī)院呼吸與急危重癥科。于1周前因受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達39℃，伴雙側腋窩、左鎖骨上淋巴結腫大，關節(jié)腫痛，以右側腕、踝關節(jié)為主，無寒戰(zhàn)、盜汗，無咳嗽、咳痰，無眼干、口干，無惡心、嘔吐，無脫發(fā)，無皮疹，就診于當地醫(yī)院行乳腺彩超提示：雙側腋窩淋巴結腫大，雙側乳腺未見異常。給予口服藥物(具體藥物不詳)3d，體溫未降至正常，癥狀未緩解，3d前就診甘肅省人民醫(yī)院院風濕科門診檢查，化驗抗核抗體陽性，抗核抗體滴度 1∶100；血常規(guī)：淋巴細胞計數 0.74×109/L，余項正常，給予胸腺肽膠囊、連花清瘟膠囊、布洛芬緩釋片3d仍未見緩解，故進一步住院診治。既往于2008年因發(fā)熱伴雙側頸部、左側腋窩淋巴結腫大在我科住院治療，行淋巴結穿刺活檢術提示組織細胞壞死性淋巴結炎，給予激素治療后好轉，2011年復發(fā)1次，再次給予激素后好轉；家族史：妹妹有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史。

入院體格檢查：T 37℃，R 20次/min，P 107次/min，BP 95/72mmHg(1mmHg=0.133kPa)，左鎖骨上窩、雙側腋窩淋巴結腫大，質硬，活動度欠佳，四肢關節(jié)無畸形，右側腕、踝關節(jié)腫脹、壓痛；心肺腹陰性；雙下肢無水腫。神經系統(tǒng)：病理反射陰性。實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞1.6×109/L，中性粒細胞計數0.9×109/L，中性粒細胞百分比55.20%，淋巴細胞計數0.61×109/L，紅細胞計數4.75×1012/L、血紅蛋白144g/L；C-反應蛋白<10mg/L、白細胞介素-6(IL-6)21.08ng/L；纖溶全套提示：凝血酶原活動度102.00%，纖維蛋白4.43g/L，D-二聚體1.36μg/ml；生化提示：乳酸脫氫酶520.72 U/L;呼吸道病原體I抗體IgM：肺炎支原體IgM抗體陽性；結核菌特異性細胞免疫檢測：陽性；EB病毒核酸檢測均為陰性；鐵蛋白：209.64ng/ml；乙肝三系統(tǒng)+梅毒+艾滋病均未見異常；血培養(yǎng)未見細菌生長；類風濕關節(jié)炎相關檢查均為陰性；抗中性粒細胞抗體譜+磷脂綜合征相關抗體均為陰性；尿常規(guī)未見異常；免疫球蛋白IgG亞類：免疫球蛋白G1 13.2g/L；白介素測定：白介素1β 22.60pg/ml,白介素2受體1 579.00U/ml,白介素6 5.80pg/ml;影像學檢查結果：淺表淋巴結彩超示：雙側腋窩、左鎖骨上窩多發(fā)淋巴結腫大，結構異常，雙側頸部淋巴結可見，結構未見異常；胸部CT示：雙肺未見明顯異常，雙側腋窩多發(fā)淋巴結腫大;心臟彩超示:心房室腔大小正常,瓣膜啟閉未見異常,左室收縮功能正常;肌骨超聲:雙側腕關節(jié)少許積液,滑膜增厚；入院后暫予以依托考昔片60mg 口服 qd，抗炎治療后體溫仍間斷升高，最高39.2℃；血常規(guī)異常，建議行骨髓穿刺活檢術，患者拒絕；行左側腋窩淋巴結穿刺活檢結果提示：組織細胞壞死性淋巴結炎，免疫組織化學染色結果：CD3(+,濾泡間為主)，CD20(+,濾泡為主)，CD21(FDC網+)，Bcl-2(+，生發(fā)中心-)，Bcl-6(生發(fā)中心+)，Ki-67(生發(fā)中心90%，濾泡間40%);結合臨床表現(xiàn)及免疫組織化學染色結果：組織細胞壞死性淋巴結炎，故更換治療方案為地塞米松注射液5mg靜滴1次/d，1d后體溫降至正常，關節(jié)痛較前緩解。因該患者為多次復發(fā)，伴關節(jié)腫痛，出院時給予潑尼松片 (25mg 1次/d，每周減5mg，減至10mg時維持治療)聯(lián)合羥氯喹(0.2mg 2次/d)口服治療3個月。目前已停藥，現(xiàn)恢復良好，仍在隨訪。

2 討論

HNL是一種良性的自限性淋巴結疾病，臨床罕見，多見于亞洲青年女性，歐洲少見，極少復發(fā)。1972年日本Kikuchi和Fujimoto首次提出，故又名Kikuchi-Fujimoto病[1-2]。

病因及發(fā)病機制尚未明確，有文獻報道病毒感染如E-B病毒、細小病毒B-19、皰疹病毒、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒等，以及自身免疫疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、成人斯蒂爾病等可能參與發(fā)病機制，但仍存在爭議[3];有極少數患者接種流感疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗以及新冠疫苗等后發(fā)生[4]。實驗室檢查白細胞總數多減少、單核細胞比例增多、淋巴細胞比例減少、血小板計數減少、乳酸脫氫酶升高、 轉氨酶升高、紅細胞沉降率升高、C反應蛋白升高。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結腫大、咳嗽、疲勞、皮疹、關節(jié)疼痛、體重下降等。淋巴結受累好發(fā)于為頸部，以單側多見、常伴有壓痛；對于患有發(fā)熱伴淋巴結腫大，尤其是伴有白細胞減少癥和單核細胞增多癥，應高度懷疑HNL。明確診斷主要依賴于淋巴結切除組織病理活檢，主要表現(xiàn)淋巴結副皮質區(qū)壞死結節(jié)、細胞凋亡碎片，組織細胞內可出現(xiàn)新月形，且壞死區(qū)及周邊缺乏中性粒細胞，組織細胞無肉芽腫、多核或朗漢斯巨細胞；免疫組織化學染色組織細胞髓過氧化物酶、CD68、CD163 和 CD4 呈陽性，漿細胞樣樹突狀細胞CD123呈陽性[5]。

該疾病極易誤診，主要與以下疾病相鑒別:淋巴惡性腫瘤、淋巴結結核、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、貓爪病等。HNL的治療指南尚未制定，對抗生素無效，對以發(fā)熱、淋巴結壓痛患者，可給予皮脂類固醇、非甾體抗炎藥和解熱藥對癥處理；對于復雜患者，可給予糖皮質激素、羥氯喹進一步治療。國內有文獻對70例兒童進行臨床分析發(fā)現(xiàn)，針對幾例難治性HNL病例，給予羥氯喹聯(lián)合激素治療，1年隨訪內均未復發(fā)[6]。日本有文獻報道，羥氯喹聯(lián)合激素成功治療多次復發(fā)HNL病例[7]。本病例既往2次均給予激素單藥治療后效果欠佳，本次考慮患者多次復發(fā)，病情復雜，給予激素聯(lián)合羥氯喹治療，目前已停藥，隨訪效果良好。因此，針對多次復發(fā)病例HNL，羥氯喹可能又成為一個新選擇,但缺乏大樣本量數據。

該疾病為良性疾病，多可自愈，預后好，極少數患者因彌漫性血管內凝血、心肌浸潤、繼發(fā)于血小板減少的腦出血、SLE以及噬血細胞綜合征等導致死亡。HNL復發(fā)率低，國外有文獻報道為3%～4%,國內最近相關文獻數據統(tǒng)計結果復發(fā)率為2.8%[8]。國內大量數據表明復發(fā)時間間隔多為2～5年，歐洲報道有1例初次確診12年后復發(fā)病例，本病例多次復發(fā)且復發(fā)間隔長達10年，國內臨床中極罕見，因此，患者痊愈多年后，應警惕疾病再次復發(fā)的可能。Baenas等[9]研究大量數據表明HNL與 SLE 之間有密切相關性，約30%的患者在SLE發(fā)病前被診斷為HNL，且復發(fā)HNL患者發(fā)展為自身免疫性疾病風險增加，尤其SLE；本例患者多次復發(fā)，有系統(tǒng)性紅斑狼瘡家族史，雖目前未診斷SLE，但仍需警惕未來發(fā)展為SLE的可能性。因此，所有HNL患者都應接受長期定期臨床和血清學隨訪，以檢測其疾病復發(fā)可能以及自身免疫性疾病尤其SLE演變可能。

根據本例患者臨床特點，筆者總結經驗如下：(1)針對多次復發(fā)、復雜病例，可考慮給予羥氯喹聯(lián)合激素治療，效果良好，且國內有學者對幾例羥氯喹聯(lián)合激素治療患者，出院后隨訪1年均未復發(fā)，雖目前羥氯喹治療已被大量推薦，但缺乏大樣本量研究證明其優(yōu)勢；(2)國內有大樣本量統(tǒng)計數據結果表明復發(fā)間隔時間為2～5年，本病例3次確診HNL，復發(fā)間隔時間長達10年，臨床極其罕見，提醒臨床工作中應密切關注既往病史，在針對確診病例多年后出現(xiàn)類似HNL臨床表現(xiàn)時，仍需高度警惕復發(fā)可能；(3)國內外有研究發(fā)現(xiàn)復發(fā)HNL發(fā)展為SLE風險增加，結合本例患者臨床特點，需在長期隨訪過程中密切關注演變?yōu)镾LE可能。