鐘偉杰 朱志剛

廣州市第一人民醫(yī)院老年病科血液腫瘤科(廣州 510180)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)年發(fā)病率在血液系統(tǒng)腫瘤中位居第二，占所有血液腫瘤10%～15%，約占所有癌癥1%[1- 2]。MM異質(zhì)性高，預(yù)后差別大，目前尚不能治愈[3]。高齡高危初治多發(fā)性骨髓瘤(newly diagnosed multiple myeloma，NDMM)患者治療棘手，生存時(shí)間短、易進(jìn)展、預(yù)后差[4]。接下來我們分享近期成功應(yīng)用含達(dá)雷妥尤單抗(daratumumab，Dara)方案鞏固和維持治療高齡高危NDMM 1例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者胡某，男，79歲，因“腰疼17天”于2019年3月11日入住我科。17天前劇烈咳嗽后出現(xiàn)腰部疼痛，持續(xù)性，活動(dòng)時(shí)明顯，進(jìn)行性加重，伴有左下肢麻木，于外院查PET/CT提示：“全身多發(fā)性溶骨性破壞，考慮惡性腫瘤，多發(fā)性骨髓瘤可能性大”。既往有骨質(zhì)疏松癥、高血壓和慢性腎臟病病史。查體：體溫36.3 ℃，脈搏79次/分，呼吸20次/分，血壓132/70 mmHg。皮膚未見淤點(diǎn)瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

3月11日血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)9.06×109/L，血紅蛋白92 g/L，血小板122×109/L，總鈣2.78 mmol/L，血肌酐125 mmol/L，預(yù)測(cè)腎小球?yàn)V過率50.7 mL/min/1.73m2，血清β2微球蛋白 7.65 mg/mL，血清白蛋白32.3 g/L，3月13日血清免疫固定電泳IgA-κ陽性，體液免疫系列IgA 54.6 g/L，κ 493 mg/dL，3月12日骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：多發(fā)性骨髓瘤骨髓像，骨髓瘤細(xì)胞比例占29.5%。流式細(xì)胞檢查：異常漿細(xì)胞群體占20%，免疫表型分析為CD138、CD38、CD56陽性，CD200弱陽性，CD19、CD20、CD45、CD117陰性；骨髓活檢：CD38陽性，CD138陽性，CD56陽性，符合漿細(xì)胞骨髓瘤。MM常見基因突變FISH：11% IGH重排，15% 1q21基因重排，12% D13S139基因缺失，15% Rb1基因缺失，P53基因缺失陰性。染色體：46，XY，t(11:14)。胸片：提示左下肺炎。

1.3 臨床診斷及治療過程

臨床診斷：①多發(fā)性骨髓瘤(IgA-κ型，ISS Ⅲ期，高危組1q21擴(kuò)增)；②骨質(zhì)疏松癥；③高血壓病1級(jí)(高危組)；④繼發(fā)性血小板減少；⑤肺部感染；⑥慢性腎臟病3期。患者為高齡老人，治療前行老年綜合評(píng)估，結(jié)果為適合化療，可進(jìn)行化療。血鈣上升至3.42 mmol/L，予鮭魚降鈣素處理，腰痛給予對(duì)癥止痛治療，化療前血小板下降至30×109/L，對(duì)癥升血小板治療，伊班膦酸鈉改善骨代謝。3月21日開始行伊沙佐米、來那度胺和地塞米松(ixazomib lenalidomide dexamethasone, IRd)方案化療，具體劑量、療效及不良反應(yīng)見表1。因進(jìn)行13個(gè)療程的IRd方案后只達(dá)到部分緩解(partial remission, PR)的療效，未能進(jìn)一步深度緩解，且IRd方案引起的不良反應(yīng)很多，故2020年11月3日開始改為達(dá)雷妥尤單抗、來那度胺和地塞米松(daratumumab lenalidomide dexamethasone, DRd)方案化療，具體劑量、療效及不良反應(yīng)見表2。從表1和表2可以看出，在IRd方案治療階段，患者的最佳療效只能達(dá)到PR，不良反應(yīng)多且嚴(yán)重。改為DRd方案后，可迅速達(dá)到完全緩解(complete remission, CR)，不良反應(yīng)少且非常輕微。至投稿時(shí)，患者仍處于CR狀態(tài)，繼續(xù)使用Dara聯(lián)合來那度胺維持，總生存期(overall survival，OS)和無進(jìn)展生存期(progress free survival, PFS)均為35個(gè)月。

表1 IRd方案治療階段的具體劑量、療效及不良反應(yīng)

表2 DRd方案治療階段的具體劑量、療效及不良反應(yīng)

2 討 論

MM目前尚不能治愈，大部分患者治療后面臨復(fù)發(fā)問題。特別是對(duì)于不適合造血干細(xì)胞移植的高危組高齡初治患者，如何能鞏固療效，延緩進(jìn)展或者復(fù)發(fā)，延長生存期，成為目前血液病醫(yī)生面臨的難題。1q21擴(kuò)增在MM患者中常見，且提示預(yù)后不良[5]。1q21擴(kuò)增是影響MM的OS和PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些患者的中位PFS和OS分別為19個(gè)月和46個(gè)月[6]。本病例起病時(shí)已79歲高齡，高危組(1q21擴(kuò)增)，不適合造血干細(xì)胞移植，且有多種共病(慢性腎衰竭、高血壓病、肺炎等)，治療非常棘手，預(yù)后不佳。IRd方案治療階段，每療程均出現(xiàn)較多嚴(yán)重不良反應(yīng)，第7療程伊沙佐米和來那度胺減量后不良反應(yīng)減少，但13個(gè)療程后療效只達(dá)到PR。而更改為DRd方案治療后，2療程后療效即達(dá)到CR，達(dá)到更深的緩解，不良反應(yīng)少且輕微，截至投稿前，仍繼續(xù)使用Dara聯(lián)合來那度胺維持治療，PFS和OS現(xiàn)為35個(gè)月。本例患者的治療為高齡高危NDMM患者的治療提供很好的參考。

蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的三藥方案是目前國內(nèi)外最新指南一致推薦的不適合造血干細(xì)胞移植NDMM患者的一線誘導(dǎo)方案[7]?？紤]到本例患者高齡，共病多，硼替佐米常引起外周神經(jīng)炎等多種不良反應(yīng)，故選擇伊沙佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松組成IRd方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療，治療后迅速有效，但療效只達(dá)到PR，且出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少、重癥肺炎、腸梗阻等多種嚴(yán)重不良反應(yīng)，后期只能減少伊沙佐米及來那度胺用量。Kumar等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ-Ⅱ期試驗(yàn)，研究了IRd治療NDMM的臨床療效和安全性。在64例療效可評(píng)價(jià)的患者中，37例(58%)獲得PR及以上療效，41例患者(63%)出現(xiàn)了≥3級(jí)的不良事件(AE)，包括皮疹(11例，17%)、中性粒細(xì)胞減少(8例，12%)和血小板計(jì)數(shù)減少(5例，8%)；5例患者因AE而停藥。可見IRd方案在NDMM上是有效的，但嚴(yán)重不良反應(yīng)多。

Dara為靶向CD38的全人源IgG1κ單克隆抗體，是全球首個(gè)在MM中具有單藥臨床療效的單抗[9-10]，可高親合力地與骨髓瘤細(xì)胞上的CD38結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用以及細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制直接殺傷腫瘤細(xì)胞，另外還通過顯著下調(diào)CD38+免疫抑制性細(xì)胞，增加CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞和CD4+輔助T細(xì)胞，激活免疫，起間接抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用[11-12]。

GEN501和SIRIUS試驗(yàn)顯示Dara單藥治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM)患者的總緩解率(overall response rate, ORR)為31%，中位PFS為4個(gè)月，中位OS為20.1個(gè)月[13]。Ⅲ期POLLUX研究顯示，DRd方案均可顯著延長RRMM患者特別是首次復(fù)發(fā)患者的PFS，提高微小殘留病變陰性率[14]。POLLUX研究中，DRd方案治療的患者ORR高達(dá)93%，MRD陰性率33%，中位PFS為45.8個(gè)月，主要3級(jí)以上AE為中性粒細(xì)胞減少癥(56%)、貧血(18%)和血小板減少癥(15%)[14]。在東亞人群亞組分析中，DRd方案也顯示出良好的療效和安全性[15]。基于上述研究，2021年4月，DRd方案在中國獲批二線用于RRMM患者的適應(yīng)癥。在NDMM患者方面，對(duì)于不適合造血干細(xì)胞移植的患者，Ⅲ期MAIA研究對(duì)比DRd和Rd方案的療效，2組中位年齡分別是73歲和74歲，中位隨訪56.2個(gè)月，5年ORR 92.9% vs 81.6%；5年P(guān)FS率52.5% vs 28.7%，DRd方案較Rd方案5年P(guān)FS率顯著提高23.8%； 5年OS率為66.3% vs 53.1%， DRd方案較Rd方案5年OS率顯著提高13.2%，2組中位OS均未達(dá)到，DRd方案較Rd方案降低32%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[16]。MAIA研究證實(shí)接受含Dara方案的患者PFS和OS均顯著延長。另外一項(xiàng)Ⅲ期ALCYONE研究也證實(shí)，對(duì)于不適合造血干細(xì)胞移植的初治MM患者，含Dara方案顯著延長患者的PFS和OS[17]?；谏鲜鰞身?xiàng)研究，2021年11月，Dara在中國獲批一線用于不適合移植的NDMM患者的適應(yīng)癥。本例患者為不適合移植的高齡高危NDMM患者，雖然Dara當(dāng)時(shí)仍未獲批一線適應(yīng)癥，在征得患者及家屬同意，更換成DRd方案后，迅速達(dá)到并維持CR療效，且PFS和OS均已達(dá)35個(gè)月，后續(xù)有望長期無進(jìn)展生存，與后來公布的MAIA和ALCYONE研究結(jié)果相符合。

高齡高危患者不能接受造血干細(xì)胞移植進(jìn)行療效鞏固，因此維持治療顯得尤為重要。目前在國內(nèi)使用Dara維持治療的NDMM病例報(bào)道非常少，Dara聯(lián)合來那度胺兩藥維持的病例更是罕見報(bào)道。NDMM維持治療可選擇來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米等，最新版中國指南建議高?；颊呔S持治療兩藥聯(lián)用，主張用含蛋白酶體抑制劑的方案進(jìn)行維持治療2年或以上[7]。但實(shí)際上大部分高齡患者不能耐受蛋白酶體抑制劑的長時(shí)間應(yīng)用，本例患者使用口服的伊沙佐米時(shí)出現(xiàn)多種嚴(yán)重不良反應(yīng)，故我們選擇了Dara聯(lián)合來那度胺兩藥維持治療，目前患者仍持續(xù)處于CR，并顯示出非常良好的耐受性。Ⅲ期CASSIOPEIA研究第二部分，接受自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療后的NDMM患者隨機(jī)分配，每8周使用一次Dara維持治療對(duì)比單純觀察的療效，結(jié)果顯示，Dara組的PFS顯著優(yōu)于觀察組[12,18]。本病例也為Dara在中國NDMM患者維持治療中的應(yīng)用提供臨床證據(jù)。

綜上所述，本例不適合造血干細(xì)胞移植的高齡高危NDMM患者，DRd方案能明顯提高疾病緩解深度，延長PFS和OS，不良反應(yīng)比IRd方案少。目前仍繼續(xù)使用Dara聯(lián)合來那度胺兩藥維持治療中，長期療效仍需進(jìn)一步觀察。