劉宏彥 劉慧坤 冷俊宏

天津市婦女兒童保健中心（天津 300070）

新生兒耳聾是一種常見的出生缺陷。早期診斷和干預是實現(xiàn)耳聾患兒“聾而不啞”的關鍵因素。新生兒聽力篩查可早期篩出絕大部分先天性聾兒，但對遺傳性因素所致的遲發(fā)型或藥物型耳聾存在一定的局限性。而新生兒耳聾基因篩查可檢出耳聾易感基因所致的遲發(fā)型耳聾患者[1]。天津市先后于2005年開展了新生兒聽力篩查，2012年開展了新生兒耳聾基因篩查。經過近十年的聯(lián)合篩查工作，天津市已經建立了比較完善的新生兒聽力篩查診斷系統(tǒng)。全市設有產科或兒科診療科目的醫(yī)療機構借助此系統(tǒng)開展聽力篩查工作。天津市婦女兒童保健中心作為天津市唯一一家聽力復篩和障礙診治中心負責項目管理工作。本文對天津市2018年新生兒聽力和耳聾基因聯(lián)合篩查工作進行分析，了解本地區(qū)的聽力障礙發(fā)生率，揭示耳聾基因的流行病學情況，及致聾基因與聽力表型的關系，為耳聾基因診斷和遺傳學咨詢提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年1月1日—12月31日在天津市全部助產機構出生的新生兒作為研究對象。納入標準：①日齡為出生后48小時至28天；②家長簽署新生兒聽力及耳聾基因聯(lián)合篩查知情告知書并自愿參加篩查。排除標準：①患有新生兒呼吸窘迫綜合征及先天性疾?。ㄈ缦忍煨阅X發(fā)育異常、先天性心臟病等）；②生后7日內死亡的患兒。本研究通過天津市婦女兒童保健中心倫理委員會審批（No.津政發(fā)[2012]24號）。

根據(jù)聽力學診斷結果分為聽力正常組和聽力障礙組；聽力障礙組分為雙耳聾組和單耳聾組；根據(jù)耳聾程度分為輕中度聾組和重度極重度聾組。

1.2 方法

1.2.1 聽力篩查方法 在本市助產機構出生的新生兒在家屬簽署知情同意書的前提下進行新生兒聽力篩查，同時根據(jù)《新生兒疾病篩查技術規(guī)范（2010年版）》新生兒聽力損失高危因素內容，調查登記研究對象的聽力障礙高危因素[2]。聽力篩查未通過或有聽力障礙高危因素者于生后42 天至天津市婦女兒童保健中心復篩；聽力復篩未通過者在生后3 個月內進行聽力學診斷；通過聽力學診斷確診為聽力障礙的患兒進行臨床干預。聽力初篩采用德國MAICO的ERO-SCAN篩查型耳聲發(fā)射儀（DPOAE）進行篩查；聽力復篩采用MAICO的MB11自動聽性腦干反應儀（AABR）和DPOAE 進行聽力測試；聽力學診斷包括聲導抗和聽覺電生理測試。采用美國GSI-33型中耳分析儀以1 kHz和226 Hz探測音進行聲導抗測試。采用美國GSI Audera 聽性腦干誘發(fā)電位測試儀在隔聲屏蔽室進行聽性腦干反應（ABR）測試。以ABR波V反應閾≤30 dB作為2～4 kHz反應閾正常的標準，以ABR 波V 反應閾＞30 dB 作為聽力損失標準。聽力障礙分級標準：ABR 波V 反應閾值31～50 dBnHL 為輕度聾；51～70 dBnHL 為中度聾；71～90 dBnHL為重度聾；反應閾值≥91 dBnHL為極重度聾[3]。當雙耳聾程度不同時以耳聾程度較低的一側為標準。

1.2.2 耳聾基因檢測方法 采集新生兒足跟血于濾紙片上，應用二代測序技術對我國人群常見4個耳聾基因20個位點進行檢測。包括GJB2基因（235delC，35delG，167delT，299_300delAT，176_191dell6）、GJB 3基因（538 C＞T，547 G＞A）、SLC 26 A 4基因（281 C＞T，589 G＞A，IVS 7-2 A＞G，1174 A＞T，1226G＞A，1229C＞T，IVS15+5G＞A，1975G＞C，2027T＞A，2162C＞T，2168A＞G）、線粒體12SrRNA基因（1555A＞G，1494C＞T）。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 聽力篩查

2018年全市助產機構共分娩102 610例新生兒，排除19例生后7日內死亡的患兒和拒絕參加新生兒聽力篩查的21 例新生兒，最終納入102 570 例新生兒進行聽力篩查。其中聽力初篩未通過者9 307 例（9.1%），有聽力障礙高危因素10 405例（10.1%）。共15 992例（未通過聽力篩查但無聽力障礙高危因素5 587 例，有聽力障礙高危因素但聽力篩查通過6 685 例，既未通過聽力篩查又有聽力障礙高危因素3 720 例）應進行聽力復篩，實際來診10 568 例（66.1%）。10 568例聽力復篩嬰兒中684例未通過，應進行聽力學診斷，實際完成423例（61.8%），最終確診210例（0.2%）具有不同程度的聽力障礙。

210例聽力障礙患兒中雙耳聾114例，單耳聾96例。雙耳聾組中15例為極重度聾；16例重度聾（雙耳對稱性重度聾6例，一耳極重度、一耳重度聾10例）；20例中度聾（雙耳對稱性中度聾11例，一耳極重度、一耳中度聾5例，一耳重度、一耳中度聾4例）；63例輕度聾（雙耳對稱性輕度聾48例，一耳極重度、一耳輕度聾3例，一耳重度、一耳輕度聾1例，一耳中度、一耳輕度聾11例）。單耳聾組96例患兒中極重度聾36例，重度聾11例，中度聾23例，輕度聾26例。

2.2 耳聾基因檢測

102 570例新生兒中共72 866例進行了耳聾基因篩查，檢出耳聾基因變異3 924例（5.4%），其中單基因純合變異（均質變異）146例，單基因復合雜合變異14例，多基因復合雜合變異68例，單基因雜合變異（異質變異）3 696例。GJB2基因發(fā)生變異3 510例（4.8%），其中235delC位點1 294例，占耳聾基因變異患兒的33.0%；SLC26A4基因發(fā)生變異3 244例（4.5%），其中IVS7-2A→G位點1 039例，占耳聾基因變異患兒的26.5%；GJB3基因發(fā)生變異314例（0.4%），其中538C→T位點263例，占耳聾基因變異患兒的6.7%；線粒體12SrRNA基因發(fā)生變異151例（0.2%），其中1555A→G位點143例，占耳聾基因變異患兒的3.6%。

2.3 不同組間耳聾基因變異率比較

進行聽力學診斷的423例患兒中，聽力障礙組耳聾基因變異率高于正常組；聽力障礙的210 例患兒中，雙耳聾組的耳聾基因變異率高于單耳聾組；114例雙耳聾患兒中，重度極重度聾組的耳聾基因變異率高于輕中度聾組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。47例耳聾基因變異的聽力障礙患兒中，雙耳聾組純合/復合雜合變異率高于單耳聾組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 不同分組耳聾基因變異率比較

表2 聽力障礙患兒耳聾基因變異類型分析

2.4 隨訪

本中心將210 例聽力障礙患兒轉診至康復機構接受后續(xù)的干預救助管理。截止至2019年12月，通過隨訪獲知有45例患兒佩戴了助聽器并定期進行言語功能訓練；28 例患兒暫緩佩戴助聽器，需定期隨診；其他患兒接受臨床醫(yī)學觀察。

3 討論

天津市聽力篩查和診斷機構根據(jù)《新生兒聽力篩查工作規(guī)范和技術規(guī)范》開展常規(guī)工作。2018年，新生兒聽力篩查初篩未通過率9.1%，聽力損失高危因素占比10.1%。經過復篩和診斷工作，最終確診210 例聽力障礙患兒，新生兒聽力障礙率為0.2%。這與全國新生兒耳聾發(fā)生率報道一致。從全市篩查診斷系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)部分嬰兒由于失訪后續(xù)未完成聽力復篩和診斷。失訪原因考慮為，①因醫(yī)學知識匱乏存在認知的誤區(qū)，家長認為兒童在日常生活中有聽覺反應即為不聾；②天津欠發(fā)達地區(qū)的復篩診斷率很低，路途遙遠且后期就診費用等是家長重點關注的問題。為此，《天津市婦女兒童健康提升計劃（2021—2030年）》針對復篩和診斷的兒童進行了相應費用的減免政策，同時定期指派醫(yī)生深入基層開展聽力復篩工作，針對家長進行個體化的聽力醫(yī)學知識的健康教育工作。

兒童最常見的耳聾基因包括GJB 2基因、GJB 3基因、SLC26A4、線粒體12SrRNA基因。2012年天津市開展新生兒常見耳聾基因篩查項目，在國內率先開展4 個基因20 位點的篩查。本研究發(fā)現(xiàn)天津地區(qū)新生兒耳聾基因變異率為5.4%，高于國內其他地區(qū)的報道[4-7]。一方面天津市開展的耳聾基因篩查包括4 個基因20 個位點，比國內其他地區(qū)篩查更加全面；另一方面新生兒耳聾基因變異率存在地域流行特點。有研究表明GJB 2基因變異導致了＞50.0%的遺傳性耳聾，且變異位點最多見的是235delC[8]。本研究結果顯示GJB2變異率為4.8 %，其中235 delC 位點占耳聾基因變異患兒的33.0 %，與我國GJB 2基因變異特點一致。本研究結果顯示線粒體12 SrRNA 基因變異率為0.2%，針對這部分患兒應及時告知家長及母系家族人員終生禁用氨基糖苷類抗生素，避免藥物性耳聾發(fā)生[9]。相關研究報道GJB2和SLC26A4基因變異所致耳聾以重度或極重度聾為主；GJB2基因變異致聾一般表現(xiàn)為雙耳聾，多呈對稱性；SLC26A4基因變異致聾可呈現(xiàn)雙耳對稱或非對稱性的，聽力障礙程度可有進行性改變[10-11]。本研究中，雙耳聾的耳聾基因變異率高于單耳聾，重度極重度聾基因變異率高于輕中度聾，均符合致聾基因相關的聽力表型特點。相關研究表明GJB 2基因純合和雜合突變可導致的不同程度的聽力損傷；SLC26A4基因的純合和復合雜合突變多表現(xiàn)重度聾或極重度聾[12-15]。本研究中雙耳聾的純合/復合雜合變異率高于單耳聾，但不同耳聾程度之間差異無統(tǒng)計學意義，這可能與本研究樣本量較小有關，將來需要大樣本數(shù)據(jù)進行驗證。

新生兒聽力和耳聾基因聯(lián)合篩查項目開展近十年，已經成為天津市耳聾三級預防最有效的措施?！短旖蚴袐D女兒童健康促進計劃衛(wèi)生經濟學評價報告》指出新生兒聽力篩查項目成本效益比為1:23.9，具有良好的社會經濟學效益。