劉炎忠，柏宏偉，錢葉勇，李 超，肖 璐，朱 潤

1中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心泌尿外科醫(yī)學部，3中心麻醉手術(shù)室，北京 100039；2中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心泌尿外科，北京100091

自20世紀90年代以來，腎移植受者移植腎存活率有了很大的提高。但絕大多數(shù)腎移植受者仍會出現(xiàn)腎功能逐漸惡化，最終移植腎功能衰竭［1］。因此，總結(jié)腎移植受者移植物丟失的原因是必要的。近20年來，有關(guān)這方面的研究報道不多，研究顯示移植物丟失原因主要是排斥反應(yīng)［2,3］或者是受者帶功能死亡［4］，其結(jié)論不一致，可能與其樣本量低有關(guān)（均不超過50例：如邱敏［2］曾報道27例、李曉北［3］曾報道47例、曾東揚［4］曾報道47例等）。2002年國內(nèi)學者孫圣坤［5］曾報道159例移植腎切除主要原因為排斥反應(yīng)130例（81.8%），次要原因為外科并發(fā)癥13例（8.18%）。但該報道相對陳舊，不能反映我國目前的移植物丟失原因的現(xiàn)狀。由此可見，目前缺乏有關(guān)我國腎移植受者移植物丟失原因的大樣本、較新穎的研究報道。本研究基于對2002年以后在我中心行腎移植術(shù)并發(fā)生移植物丟失的135例受者進行研究，深入探討了當前形勢下我國移植腎丟失的原因及臨床特征，彌補了以往研究樣本量過少或研究報道過于陳舊的不足。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2002年1月1日～2022 年1月1日間在解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心腎移植術(shù)后移植物發(fā)生丟失的135例受者臨床資料。所有實驗均通過中國解放軍總醫(yī)院倫理審查（30920220702001001）。

1.2 納入及排除標準

納入標準：受者年齡≥10歲且≤65歲；受者在我院行腎移植術(shù)后發(fā)生移植腎丟失；首次或二次腎移植；受者在我院定期隨訪或能夠通過查詢電子病歷或電話詢問詳細臨床資料者；術(shù)后免疫維持方案以CNI類+MMF/咪唑立賓+激素三聯(lián)抗排斥治療。排除標準：受者年齡≤10歲或≥65歲；受者并未在我院行腎移植術(shù)、并未發(fā)生移植腎丟失；3次或以上腎移植或多器官聯(lián)合移植；受者未在我院定期隨訪或無法通過查詢電子病歷或電話詢問詳細臨床資料者；除術(shù)中即發(fā)生移植腎被切除者外，術(shù)后并未以CNI類+MMF/咪唑立賓+激素三聯(lián)免疫維持治療。

1.3 免疫抑制方案

除術(shù)中移植腎即被切除的受者外，所有受者均接受巴利昔單抗或者淋巴細胞清除劑進行免疫誘導治療，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用他克莫司（或環(huán)孢素A）+嗎替麥考酚酯（麥考酚鈉或咪唑立賓）+潑尼松三聯(lián)免疫抑制維持治療。

1.4 排斥反應(yīng)診斷依據(jù)［6,7］

排斥反應(yīng)的確診依據(jù)為移植病理學，即Banff 標準［6］。排斥反應(yīng)的臨床診斷依據(jù)為典型的臨床特征，且除外其他引起移植腎功能衰竭的可能危險因素如BΚ病毒感染、移植腎梗阻性因素、移植腎周病原體感染、移植腎血管并發(fā)癥等等。典型的臨床特征參照腎移植排斥反應(yīng)臨床診療技術(shù)規(guī)范（2019版）［7］。

1.5 受者移植物丟失的定義［1］

受者需要再次透析治療、受者帶功能死亡或者移植腎被切除。

1.6 統(tǒng)計分析

使用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗或F檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)M表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較應(yīng)用卡方檢驗或秩和檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 135例受者臨床特征

2002年1月1日～2022年1月1日在解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心行腎移植術(shù)受者中，135例受者發(fā)生移植物丟失，其中，男性95 例，女性40 例，年齡為11～64（42.9±12.7）歲；移植腎存活時間為0～16.0年（2.7±3.5年）。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎62例，糖尿病腎病24例，高血壓腎病5例，多囊腎5例，雙腎先天性發(fā)育不良1例，腎結(jié)核1例以及37例原發(fā)病不詳；非親屬供腎123例，親屬供腎12例。96例受者以他克莫司+嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉+潑尼松免疫維持治療，4例以他克莫司+咪唑立賓+潑尼松免疫維持治療，33例以環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松免疫維持治療，2例因術(shù)中切腎未行免疫維持治療（表1）。

表1 135例受者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of the 135 recipients(n,%)

2.2 受者移植物丟失的原因分析

135例受者移植物丟失原因分別為排斥反應(yīng)70例（51.8%）、受者帶功能死亡37例（27.4%）、外科并發(fā)癥12例（8.9%）（包括移植腎血管并發(fā)癥8例、移植腎輸尿管梗阻或狹窄4例）、藥物毒性4例（3.0%）、CRΚP感染4例（3.0%）、BΚ病毒相關(guān)性腎病3例（2.2%）、原發(fā)性無功能腎2例（1.5%）、原發(fā)病復發(fā)2例（1.5%）、腎前性急性腎衰1例（0.7%）。

2.3 受者發(fā)生排斥反應(yīng)臨床特征

經(jīng)移植病理學確診排斥反應(yīng)45例，包括T細胞介導排斥反應(yīng)24例、抗體介導排斥反應(yīng)3 例、T 細胞和抗體混合性排斥反應(yīng)15例、亞臨床排斥反應(yīng)3例；臨床診斷25例，其中6例高度懷疑抗體介導排斥反應(yīng)。45例病理確診排斥反應(yīng)的受者中，急性排斥反應(yīng)受者28例，慢性排斥反應(yīng)受者11例，急性排斥反應(yīng)合并慢性排斥反應(yīng)受者6例。受者發(fā)生排斥反應(yīng)可能誘因、治療方案及失敗原因分析見表2。

表2 70例受者發(fā)生排斥反應(yīng)臨床特征Tab.2 Clinical characteristics of 70 recipients with graft rejection(n,%)

2.4 受者發(fā)生帶功能死亡臨床特征

37例受者因感染性疾?。?7例）和非感染性疾?。?0例）而死亡。感染性疾病發(fā)病部位、病原菌、治療方案見表3；非感染性疾病包括腦出血4例（10.8%）、消化道潰瘍出血2例（5.4%）、心臟病2例（5.4%）、肺栓塞1例（2.7%）、骨髓抑制1例（2.7%）。

表3 27例受者因感染性疾病而死亡臨床特征Tab.3 Clinical characteristics of 27 recipients died from infectious diseases(n,%)

2.5 受者確診排斥反應(yīng)、帶功能死亡、外科并發(fā)癥時間分布

受者移植物丟失原因在時間分布上有差異。排斥反應(yīng)是移植物丟失主要原因（51.8%，70/135），但術(shù)后1年內(nèi)，受者帶功能死亡（47.8%，32/67）發(fā)生率高于排斥反應(yīng)(29.9%，20/67）。此外，排斥反應(yīng)、受者帶功能死亡及外科并發(fā)癥均主要發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)；但排斥反應(yīng)在術(shù)后1年以后仍較多見，且在術(shù)后不同時間段分布比較均勻，而受者帶功能死亡及外科并發(fā)癥在術(shù)后1年以后很少發(fā)生（圖1）。

圖1 受者確診排斥反應(yīng)、帶功能死亡、外科并發(fā)癥時間分布Fig.1 Time distribution of confirmed graft rejection,death with functional graft,and surgical complications.

2.6 探究不同亞組間移植物丟失原因的差異

135例受者中，尸體腎59例，心臟死亡后供腎（DCD）64例，親屬供腎12例（表1）。以供腎類型（尸體腎、DCD）進行亞組分析，F(xiàn)ISHER精確檢驗提示尸體腎組受者排斥反應(yīng)多于受者帶功能死亡（P=0.014，圖2A）；135例受者中，他克莫司免疫維持治療受者97例，環(huán)孢素免疫維持治療受者36例，2例未行免疫維持治療。以免疫維持方案（他克莫司、環(huán)孢素）進行亞組分析，F(xiàn)ISHER精確檢驗提示他克莫司組受者發(fā)生排斥反應(yīng)或受者帶功能死亡與環(huán)孢素組受者無明顯差異（P=0.377，圖2B）。

圖2 不同供腎類型（A）和免疫維持方案（B）受者移植物丟失原因的差異Fig.2 Comparison of causes of graft loss among recipients with different donor types(A)and immunomaintenance regimens(B).

3 討論

本研究中排斥反應(yīng)仍是移植物丟失主要原因，與國內(nèi)外研究一致［4,8,9］。急性排斥反應(yīng)是最常見排斥反應(yīng)，大多數(shù)在移植后早期，分為急性TCMR（占90%左右）和AMR（占10%左右）。急性TCMR多發(fā)生于移植后3個月內(nèi)，移植后1年內(nèi)偶有發(fā)生［7］。具有HLA錯配數(shù)多、免疫抑制不夠、二次及以上移植、移植腎功能延遲恢復、高血壓、受者依從性差等因素的受者容易發(fā)生急性TCMR。輕中度急性TCMR（Banff 分級≤IB級）建議使用大劑量靜脈激素沖擊治療，重度急性TCMR（Banff分級≥ⅡA級）或者難治性TCMR建議使用ATG或ALG治療［7］。得到及時有效治療的急性TCMR預后良好；但是反復發(fā)作或程度嚴重的急性TCMR對移植腎功能影響大，預后不佳。本研究中排斥反應(yīng)組有12例受者排斥反應(yīng)反復發(fā)作、8例未及時治療、4例誤診錯過治療最佳時機，最終導致治療失敗。雖然有些原因難以避免，但對于反復發(fā)作排斥反應(yīng)受者，可能與大劑量激素沖擊治療的療程不夠有關(guān)，國內(nèi)曾有專家提出所謂耐激素排斥反應(yīng)可能與治療療程不夠有關(guān)，適當延長靜脈激素使用天數(shù)（靜脈激素1 g 靜滴1次/d共5 d）可提高療效。本研究中排斥反應(yīng)發(fā)生有些與患者依從性不高有關(guān)，如減藥、停藥受者10例或復查間隔過長4例等，這些誘因是應(yīng)當避免。國內(nèi)學者曾東揚也曾報道腎移植受者移植腎失功有57.45%（27/47）歸因于依從性差［4］。總之，為減少因排斥反應(yīng)導致移植物丟失，結(jié)合文獻［4,7］及本文研究結(jié)果，筆者提出建議：（1）及時、有效控制急性TCMR，避免排斥治療不及時或不徹底導致反復發(fā)作或加重；（2）要不斷提高受者依從性；（3）醫(yī)者調(diào)整受者抗排斥藥物方案時，應(yīng)確保受者充分知曉。避免發(fā)生受者減藥后未按時加藥，停藥后未及時吃藥等情況發(fā)生；（3）急性AMR重在預防；（4）慢性排斥反應(yīng)尚無有效治療方案。

但是，和以往研究不同［2-5］，本研究發(fā)現(xiàn)：受者帶功能死亡超過了外科并發(fā)癥，成為了受者移植物丟失的第2大原因，并且在術(shù)后1年以內(nèi)，受者帶功能死亡超過了排斥反應(yīng)，成為了移植物丟失首要原因。分析這種變化的原因可能有以下3點：（1）2002年國內(nèi)學者孫圣坤［5］曾報道159 例移植腎切除主要原因為排斥反應(yīng)130 例（81.8%），次要原因為外科并發(fā)癥13例（8.18%）。但該報道相對陳舊，不能反映我國目前的移植物丟失原因的現(xiàn)狀；（2）2000年以后，新型強力免疫抑制CNI類及霉酚酸酯類藥物在國內(nèi)不斷應(yīng)用，排斥反應(yīng)的發(fā)生有所改善，但有時會帶來過度免疫抑制，易誘發(fā)感染導致受者帶功能死亡；（3）2015年1月1日開始，尸體供腎在我國行業(yè)內(nèi)正式取消，供腎來源換之以公民逝世后捐獻為主，尤其是DCD供腎開展初期，很多新的原因會導致移植物丟失，比如供腎感染導致移植腎被迫切除、供腎質(zhì)量不佳導致移植腎延遲回復，增加了感染幾率，易發(fā)生移植腎帶功能死亡。雖然感染仍是受者帶功能死亡主要原因［10］。但是，非感染性因素主要包括兩點：（1）受者基礎(chǔ)病：如腦出血4例、急性心梗1例；（2）手術(shù)或免疫抑制劑副作用：消化道出血2例、骨髓抑制1例、急性心衰1例和肺栓塞1例。

本研究還發(fā)現(xiàn)：受者移植物丟失原因在時間分布上有差異。排斥反應(yīng)是移植物丟失主要原因（51.8%，70/135），但術(shù)后1年內(nèi)，受者帶功能死亡（47.8%，32/67）發(fā)生率高于排斥反應(yīng)（29.9%，20/67）。此外，排斥反應(yīng)、受者帶功能死亡及外科并發(fā)癥均主要發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)；但排斥反應(yīng)在術(shù)后1年以后仍較多見，且在術(shù)后不同時間段分布比較均勻，而受者帶功能死亡及外科并發(fā)癥在術(shù)后1年以后很少發(fā)生。這在以往研究中是未見報道的，其臨床意義在于：可以指導臨床醫(yī)師在防治受者移植物丟失時，對術(shù)后不同時間段受者可采取不同策略。比如，對于術(shù)后1年以內(nèi)受者應(yīng)重點提防帶功能死亡，尤其是免疫力低下、基礎(chǔ)病較多、老年受者，不宜過度抗排斥治療導致受者死亡。而對于術(shù)后超過1年以上的受者可以適當加強抗排斥治療，重點防止排斥反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，本研究進一步擴大了樣本量，對我中心近20年來135例腎移植受者進行回顧性研究，得出了相對更加可靠、新穎的結(jié)論：（1）排斥反應(yīng)仍是移植物丟失主要原因，和以往研究結(jié)論一致［2-5］；（2）受者帶功能死亡超過了外科并發(fā)癥，成為移植物丟失的第2大原因；并且在術(shù)后1年以內(nèi)，受者帶功能死亡是最主要的原因，和以往研究結(jié)論不同［2-5］；（3）移植物丟失原因隨著術(shù)后時間的變化而變化，這在以往是未見報道?？梢钥闯?，這些不同結(jié)論和新發(fā)現(xiàn)，其臨床意義在于：（1）受者帶功能死亡發(fā)生率的增加，提醒了我們臨床醫(yī)師對其要提高認識和加強預防；（2）移植物丟失原因在術(shù)后時間分布上有差異，為臨床上在不同時間段防治移植物丟失指明了方向。

此外，移植物丟失其他原因還有很多。比如，移植腎血管并發(fā)癥，移植腎血管相關(guān)并發(fā)癥包括腎動脈狹窄、腎動脈假性動脈瘤形成、腎動脈血栓形成或栓塞、腎靜脈血栓形成及腎動靜脈破裂等類型［11］。該并發(fā)癥發(fā)生率低，但后果嚴重，往往導致移植腎丟失。其中，移植腎動脈狹窄是腎移植后最常見的血管并發(fā)癥，占比為3%～23%，常發(fā)生于術(shù)后3個月～2年［11］。藥物毒性，尤其是CNI類藥物毒性。研究［12,13］已證實CNI類藥物可以誘發(fā)慢性移植物纖維化，導致移植物丟失；盡早地減少CNI類藥物使用的劑量可以改善移植腎功能。本研究中CRΚP感染4例，因我院DCD開展初期，對該病認識不足，最終切除了移植腎。但隨著后續(xù)經(jīng)驗的不斷積累和文獻報道［14,15］，頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合碳青霉烯類藥物聯(lián)合治療移植腎供體來源耐藥肺炎克雷伯桿菌感染效果確切,且未見明顯不良反應(yīng)。因此，CRΚP感染導致移植腎切除，從目前來看，是可以避免的。本研究中還有2例受者因移植腎輸尿管反復狹窄而發(fā)生移植腎失功。目前研究［16,17］顯示開放手術(shù)或者腹腔鏡手術(shù)均可以治愈移植腎輸尿管狹窄；本研究中還有1例受者因移植腎輸尿管結(jié)石和1例受者因移植腎結(jié)石而發(fā)生移植腎失功。腎移植術(shù)后移植腎結(jié)石是一種相對少見的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥,發(fā)病率為0.17%～1.80%［18］。內(nèi)鏡下手術(shù)可以治愈移植腎相關(guān)結(jié)石［19］。該4例患者由于依從性較差，最終治療效果不佳。研究［20,21］顯示，BΚVAN可以導致移植物丟失，但減少維持性免疫抑制劑使用、及抗病毒治療是治療BΚVAN的良好策略。本研究中，原發(fā)性無功能腎、受者原發(fā)腎病復發(fā)、急性腎衰等因素導致移植物丟失罕見，但有研究表明腎移植術(shù)后早期尤其是術(shù)后1 個月內(nèi)移植物丟失主要因素為原發(fā)性移植腎無功能［22,23］。

總之，本研究進一步擴大樣本量，對我中心近20年來135例腎移植受者進行回顧性研究，得出了相對更加可靠、新穎的結(jié)論：（1）排斥反應(yīng)仍是移植物丟失主要原因，和以往研究結(jié)論一致［2-5］；（2）受者帶功能死亡超過了外科并發(fā)癥，成為移植物丟失的第2大原因；并且在術(shù)后1年以內(nèi)，受者帶功能死亡是最主要的原因，和以往研究結(jié)論不同［2-5］；（3）移植物丟失原因隨著術(shù)后時間的變化而變化，這在以往是未見報道?？梢钥闯觯@些不同結(jié)論和新發(fā)現(xiàn)，其臨床意義在于：（1）受者帶功能死亡發(fā)生率的增加，提醒了我們臨床醫(yī)師對其要提高認識和加強預防；（2）移植物丟失原因在術(shù)后時間分布上有差異，為臨床上在不同時間段防治移植物丟失指明了方向。