張樹遠(yuǎn)，王端樂

延安大學(xué)咸陽醫(yī)院心內(nèi)三科，陜西 咸陽 712000

據(jù)調(diào)查顯示，我國冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)患者為1 139 萬[1]。CHD 主要由粥樣斑塊阻塞冠狀動脈壁管腔致其狹窄，引起心肌缺氧缺血導(dǎo)致，該病發(fā)病率、致殘致死率較高，一旦發(fā)病將嚴(yán)重影響患者生命安全，給家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[2]。臨床研究表明，當(dāng)動脈粥樣硬化斑塊由原來的穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定狀態(tài)時，極易破裂并形成血栓，大大提高CHD患者心源性猝死等不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。眾所周知，CHD發(fā)病受多種因素影響，其中血脂異常是最重要的危險(xiǎn)因素之一。脂質(zhì)蓄積指數(shù)(lipid accumulation product，LAP)可通過腰圍(waist circumference，WC)與三酰甘油(triglyceride，TG)計(jì)算得到，可以相對準(zhǔn)確地反映人體脂質(zhì)蓄積程度和內(nèi)臟脂肪含量。相關(guān)研究表明LAP 與糖尿病、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征等疾病關(guān)系密切[4-5]。血漿致動脈硬化指數(shù)(atherogenic index of plasma，AIP)是近年來發(fā)現(xiàn)的一個新指標(biāo)，與人體動脈粥樣硬化程度及相關(guān)疾病的病變程度存在一定關(guān)聯(lián)，尤其是與CHD的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[6]。但目前關(guān)于LAP、AIP 與CHD 穩(wěn)定期再發(fā)心血管事件的相關(guān)性研究并不多見，尤其是兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合的報(bào)道更是罕見。本研究通過對穩(wěn)定期CHD 患者進(jìn)行為期1 年的隨訪，探討LAP 聯(lián)合AIP 檢測對CHD 穩(wěn)定期患者再發(fā)心血管事件的預(yù)測價值，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年2 月至2021 年2 月延安大學(xué)咸陽醫(yī)院收治的204例CHD(穩(wěn)定期)患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷均符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)體格檢查、血常規(guī)、心電圖、心肌壞死標(biāo)志物、心臟彩超及冠狀動脈造影等檢查確診；(3)出現(xiàn)典型心絞痛發(fā)作特點(diǎn)或劇烈的胸骨后或心前區(qū)疼痛，疼痛持續(xù)數(shù)分鐘，休息后緩解；(4)冠狀動脈造影顯示有1 支或多支冠狀動脈狹窄≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)鑒別診斷為主動脈夾層、急性心包炎、心臟神經(jīng)癥、肺動脈栓塞等疾病者；(2)合并先天性心臟病、嚴(yán)重心力衰竭、瓣膜疾病、心肌病或肺心病者；(3)合并全身感染性疾病、自身免疫性疾病或惡性腫瘤者；(4)合并嚴(yán)重臟器功能不全者；(5)預(yù)期生存時間＜1 年者；(6)入組前服用過降脂、降壓等影響檢測結(jié)果藥物者。觀察組中男性91 例，女性113 例；年齡45～81歲，平均(59.68±10.24)歲。以同期在我院體檢的100例健康人(各項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi))作為對照組，其中男性59例，女性41例；年齡42～78歲，平均(57.98±11.52)歲。兩組受檢者的性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有受試者及及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 LAP 和AIP 檢測 所有受檢者均于接診或體檢當(dāng)日測量WC，并采集外周空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心處理15 min(離心半徑10 cm)，分離血漿，采用AU2700 全自動生化分析儀(日本奧林巴斯株式會社)檢測TG、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。LAP(男)=[WC (cm)-65]×TG (mmol/L)，LAP (女)=[WC(cm)-58]×TG(mmol/L)[8]；AIP=log(TG/HDL-C)[9]。

1.2.2 隨訪與分組 觀察組患者入組后根據(jù)個體情況給予硝酸酯類藥物、鈣離子通道阻斷劑、抗血小板聚集、他汀調(diào)整血脂穩(wěn)定斑塊等藥物治療，病情嚴(yán)重的患者進(jìn)行冠狀動脈介入或冠狀動脈搭橋手術(shù)治療。治療后對所有患者追蹤隨訪1 年，根據(jù)是否出現(xiàn)心血管事件(心源性死亡、非致命性心肌梗死、慢性心力衰竭及其他心血管事件)[10]將其分為發(fā)生組31例和未發(fā)生組167例，失訪6例。

1.2.3 資料收集 收集心血管事件發(fā)生組和未發(fā)生組患者的一般資料和臨床資料，主要包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、吸煙、飲酒、合并癥(高血壓、高血脂癥、糖尿病)、CHD家族史、WC、收縮壓(SBP)(正常范圍90～139 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)、舒張壓(DBP)(正常范圍60～89 mmHg)、TG (＜2.26 mmol/L)、TC(正常范圍2.8～5.1 mmol/L)、HDL-C(正常范圍1.1～1.7 mmol/L)、LDL-C (正常范圍＜3.4 mmol/L)、冠脈Gensini 積分(1 分：冠脈狹窄程度≤25%，2 分：冠脈狹窄程度26%～50%，4分：冠脈狹窄程度51%～75%，8分：冠脈狹窄程度76%～90%16 分：16 分：冠脈狹窄程度91%～99%，32 分：冠脈狹窄100%)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDd)(正常范圍35～56 mm)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)(正常范圍≥55%)、纖維蛋白原(FIB)(正常范圍2～4 g/L)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)(正常范圍0～8 mg/L)、LAP、AIP。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間差異比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析篩選穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的影響因素，并繪制受試者工作特征曲線(ROC)分析LAP和AIP聯(lián)合檢測對穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的預(yù)測價值，計(jì)算出各指標(biāo)的曲線下面積(AUC)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組受檢者的脂代謝指標(biāo)比較 觀察組患者的WC、TG、TC、LDL-C 明顯高于對照組，而HDL-C 明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 觀察組與對照組受檢者的脂代謝指標(biāo)比較()Table 1 Comparison of lipid metabolism indexes between subjects in the observation group and the control group()

表1 觀察組與對照組受檢者的脂代謝指標(biāo)比較()Table 1 Comparison of lipid metabolism indexes between subjects in the observation group and the control group()

2.2 觀察組與對照組受檢者的LAP和AIP比較 觀察組患者的LAP、AIP明顯大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 觀察組與對照組受檢者的LAP和AIP比較()Table 2 Comparison of LAP and AIP between the observation group and control group()

表2 觀察組與對照組受檢者的LAP和AIP比較()Table 2 Comparison of LAP and AIP between the observation group and control group()

2.3 發(fā)生組和未發(fā)生組患者的基線資料比較 發(fā)生組CHD 患者糖尿病比例、TG、TC、LDL-C、冠脈Gensini積分、LVEDd、LAP、AIP明顯高于未發(fā)生組，而HDL-C 明顯低于未發(fā)生組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；而兩組患者的性別、年齡、BMI、病程、吸煙、飲酒、高血壓、高血脂癥、CHD 家族史、WC、SBP、DBP、LVEF、FIB、CRP 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 發(fā)生組與未發(fā)生組患者的基線資料比較[，例(%)]Table 3 Comparison of baseline information between the occurrence group and the non-occurrence group[,n(%)]

表3 發(fā)生組與未發(fā)生組患者的基線資料比較[，例(%)]Table 3 Comparison of baseline information between the occurrence group and the non-occurrence group[,n(%)]

2.4 影響穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的因素 將穩(wěn)定期CHD 患者是否發(fā)生心血管事件(1=是，0=否)作為因變量(Y)，以基線資料分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素：糖尿病(1=是，0=否)、TG(原始數(shù)值)、TC (原始數(shù)值)、HDL-C (原始數(shù)值)、LDL-C (原始數(shù)值)、冠脈Gensini積分(原始數(shù)值)、LVEDd(原始數(shù)值)、LAP(原始數(shù)值)、AIP(原始數(shù)值)作為自變量(X)進(jìn)行Logistic 回歸分析，并采用逐步法排除無關(guān)變量(排除標(biāo)準(zhǔn)：入α=0.05，出α=0.10)。結(jié)果顯示，糖尿病、TG、HDL-C、冠脈Gensini 積分、LAP、AIP 均是影響穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的影響因素(P＜0.05)，見表4。

表4 影響穩(wěn)定期CHD 患者再發(fā)心血管事件因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multifactorial logistic regression analysis of factors influencing recurrent cardiovascular events in patients with stable CHD

2.5 LAP聯(lián)合AIP 對穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的預(yù)測價值 以靈敏度為縱坐標(biāo)，1-特異性為橫坐標(biāo)，繪制LAP、AIP及兩項(xiàng)聯(lián)合對穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件預(yù)測能力的ROC曲線，其AUC分別為0.747(95%CI：0.643～0.852)、0.755(95%CI：0.652～0.858)和0.853 (95%CI：0.749～0.957)，均P＜0.001。當(dāng)LAP 取最佳截?cái)嘀?6.55 時，其預(yù)測穩(wěn)定期CHD 患者再發(fā)心血管事件的的靈敏度為74.2%，特異度為78.4%；當(dāng)AIP取最佳截?cái)嘀?.26時，其預(yù)測穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的的靈敏度為75.8%，特異度為76.3%；當(dāng)LAP和AIP聯(lián)合檢測時，其預(yù)測穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的的靈敏度為83.9%，特異度為74.2%，見表5和圖1。

表5 LAP聯(lián)合AIP對穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的預(yù)測價值Table 5 Predictive value of LAP combined with AIP for recurrent cardiovascular events in patients with stable CHD

圖1 LAP聯(lián)合AIP預(yù)測穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的ROC曲線Figure 1 ROC curve of LAP combined with AIP for predicting recurrent cardiovascular events in patients with stable CHD

3 討論

關(guān)于CHD 的發(fā)病機(jī)制目前主要有以下學(xué)說：(1)脂質(zhì)浸潤學(xué)說，血液中的脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜上堆積而形成粥樣斑塊，進(jìn)而造成動脈腔狹窄，阻塞血流，導(dǎo)致心臟缺血；(2)血栓形成學(xué)說，由于局部凝血機(jī)制亢進(jìn)，促使內(nèi)皮細(xì)胞損傷和增生形成血栓并凝集在動脈壁上，形成粥樣斑塊；(3)血小板聚集學(xué)說，血小板活化因子在內(nèi)膜上黏附和聚集損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起平滑肌細(xì)胞增生和遷移，最終影響血管收縮和溶栓機(jī)制，形成粥樣硬化；(4)內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到氧自由基、炎癥因子等多種病理因素刺激時會失去正常功能，出現(xiàn)血管收縮異常、血管增生等病理生理性改變；(5)平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說，平滑肌細(xì)胞在血小板源性生長因子、單核細(xì)胞性生長因子等的作用下發(fā)生突變，形成動脈粥樣硬化斑塊[11-13]。以上學(xué)說表明CHD的發(fā)生發(fā)展包含多種機(jī)制。而如何簡單、方便的早期評估CHD 患者病情嚴(yán)重程度并預(yù)測其心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

本研究中，觀察組患者的WC、TG、TC、LDL-C 均高于對照組，而HDL-C低于對照組，初步說明CHD患者可能存在血脂代謝異常。而后經(jīng)公式計(jì)算發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的LAP、AIP 均大于對照組，再次表明CHD患者血脂存在異常，需著重關(guān)注。WC 可反映內(nèi)臟脂肪蓄積，TG可反映血脂情況，兩者均為心血管代謝性疾病的有力預(yù)測指標(biāo)，而LAP 結(jié)合了WC 與TG 兩個指標(biāo)，能更好地反映中心性肥胖。LAP 水平的增加，一定程度上意味著循環(huán)中TG 水平增加，該規(guī)程常伴隨脂肪異位沉積[14]。國內(nèi)外研究均肯定了LAP 在預(yù)測心血管疾病上的價值。如張麗等[15]研究表示，LAP與腦卒中高危人群頸動脈粥樣硬化關(guān)系密切。NUNES等[16]研究指出，LAP是預(yù)測老年人心血管疾病的有效指標(biāo)，能更好地識別心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。但不同大小的LDL對CHD的影響不同，其中小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein，sdLDL)與CHD關(guān)系密切，是CHD 獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。AIP 是血漿TG 和HDL-C 比值的對數(shù)轉(zhuǎn)換值，可間接反映sdLDL 顆粒直徑，也是近幾年提出的心血管疾病的敏感預(yù)測指標(biāo)[18]。sdLDL顆粒直徑越小，越容易穿透動脈壁內(nèi)膜，與動脈壁上的糖蛋白結(jié)合，并黏附于動脈壁上，造成膽固醇沉積，從而增加動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。基于上述分析，本研究發(fā)現(xiàn)檢測穩(wěn)定期CHD 患者的LAP、AIP指標(biāo)，有助于準(zhǔn)確評估患者脂質(zhì)代謝情況。

從上述研究結(jié)果中得知，穩(wěn)定期CHD 患者的LAP、AIP指標(biāo)存在異常，那么兩者是否與患者再發(fā)心血管事件的發(fā)生有關(guān)呢？帶著這個問題本研究進(jìn)行了多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，發(fā)生組患者LAP、AIP 均高于未發(fā)生組，且兩者均是穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的影響因素，提示LAP、AIP可在一定程度上作為判斷穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的參考指標(biāo)。LAP增加可反映循環(huán)中TG的升高，而循環(huán)中的TG會分泌白細(xì)胞介素6等脂肪因子，這些長期滯留于血管內(nèi)皮基質(zhì)中，參與炎癥和動脈粥樣硬化過程，導(dǎo)致血管內(nèi)皮過氧化，從而增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。AIP與sdLDL關(guān)，sdLDL容易被氧化為氧化型LDL-C，促使趨化因子及黏附分子發(fā)生聚集，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，在膽固醇的進(jìn)一步作用下產(chǎn)生大量的泡沫細(xì)胞，誘發(fā)心血管疾病[21]。目前sdLDL的直接測定過程復(fù)雜，價格昂貴，臨床實(shí)驗(yàn)室無法常規(guī)開展，故以AIP來間接評估。本研究ROC曲線結(jié)果顯示，LAP、AIP 預(yù)測穩(wěn)定期CHD 患者再發(fā)心血管事件的AUC 分別為0.747、0.755，聯(lián)合預(yù)測AUC為0.853，可見聯(lián)合檢測可提高對穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的預(yù)測效能。以上研究結(jié)果提示LAP、AIP在穩(wěn)定期CHD 患者血脂異常評估及心血管事件預(yù)測中具有重要地位，因此加強(qiáng)對它們的認(rèn)識和研究有利于更好地控制疾病進(jìn)展，對降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

綜上所述，穩(wěn)定期CHD 患者LAP、AIP 指標(biāo)高于健康人，并可能是穩(wěn)定期CHD患者再發(fā)心血管事件的危險(xiǎn)因素，可在一定程度上作為再發(fā)心血管事件的預(yù)測因子，且兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測預(yù)測價值更高。