鄒佳運，張樹玲，王穎

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，沈陽 110004）

消化道腫瘤是全球常見的惡性腫瘤，包括結直腸癌、胃癌、食道癌、膽囊癌、肝癌、膽管癌和胰腺癌等，也是導致死亡最常見的惡性腫瘤之一［1］。自1957年以來，氟尿嘧啶一直是治療消化道腫瘤最主要的化療藥物之一。然而，由于藥物代謝增加、藥物靶點改變、阻斷細胞凋亡和DNA損傷修復能力下降，基于氟尿嘧啶的化療耐藥成為臨床中面臨的主要問題［2］。曲氟尿苷替匹嘧啶（trifluridine-tipiracil，TAS-102）是一種新型的口服化療藥物，由曲氟尿苷（trifluridine，F(xiàn)TD）和胸苷磷酸化酶抑制劑（tipiracil hydrochloride，TPI）按1 ∶0.5摩爾比組成。FTD是一種胸苷酸類似物，能夠活化成三氟單磷酸脫氧胸苷酸替代胸苷堿基，與胸苷酸合成酶共價可逆結合，阻斷DNA的合成而發(fā)揮抗腫瘤作用［2-3］。鹽酸替匹嘧啶能夠抑制FTD的降解從而增強抗腫瘤活性［4］。在體外和異種移植模型中，TAS-102對氟尿嘧啶敏感和耐藥的腫瘤均有療效［5-6］。TAS-102為既往標準治療失敗的轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）及胃癌患者帶來生存獲益［7-8］?；诖?，TAS-102被批準用于晚期腸癌及胃癌患者的三線治療。此外，臨床前研究［9-11］表明，TAS-102與多種抗腫瘤治療方法有協(xié)同作用，為聯(lián)合治療提供了理論依據(jù)。本文綜述了TAS-102在消化道腫瘤中的臨床應用及聯(lián)合其他抗腫瘤藥物所帶來的臨床獲益。

1 TAS-102在消化道腫瘤中的臨床應用

1.1 結直腸癌

日本的一項Ⅱ期研究［12］中，169例經(jīng)標準治療失敗的mCRC患者按照2 ∶1隨機分配接受TAS-102或安慰劑，TAS-102和安慰劑組中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為9個月和6.6個月，中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）分別為2個月和1個月，差異均有統(tǒng)計學意義。RECOURSE是一項Ⅲ期臨床研究［7］，共納入800例難治性mCRC患者，結果顯示，與安慰劑組相比TAS-102組的mOS更長（7.1個月 vs.5.3個月），mPFS也有所延長（2個月vs.1.7個月）。亞組分析結果顯示TAS-102在455例既往接受過氟尿嘧啶的患者中有生存獲益，再次驗證了TAS-102與氟尿嘧啶藥物代謝機制不同，對氟尿嘧啶耐藥的腫瘤仍有作用。另一項亞洲的Ⅲ期臨床試驗［13］中，TAS-102組和安慰劑組的mOS分別為7.8個月和7.1個月（P=0.035）；mPFS分別為2個月和1.8個月（P＜0.001）?；谝陨?項研究結果，TAS-102在多個國家獲批用于mCRC 的三線治療。meta分析［14］結果顯示，與安慰劑組相比，TAS-102組mOS（HR=0.70）和mPFS（HR=0.46）均有顯著提高，在KRAS突變患者中同樣獲益（HR=0.46）。另一項薈萃分析［15］納入了9項研究共1 008例患者，結果顯示TAS-102組的生存獲益與RECOURSE研究［7］相似，但低于另外2項研究［12-13］結果。

目前，除了TAS-102，呋喹替尼和瑞戈非尼也獲批用于mCRC的三線治療，這3種藥物之間不良反應表現(xiàn)不同，但療效無明顯差異［16］。在mCRC后線治療中，如何序貫或聯(lián)合以進一步提高療效是后續(xù)研究的重點。

1.2 胃癌

TAS-102在晚期胃癌中的療效也逐步被證實。一項多中心Ⅱ期臨床研究［17］表明TAS-102為既往系統(tǒng)治療失敗的晚期胃癌患者帶來生存獲益且耐受性良好。為了進一步驗證上述結果，TAGS研究［8］入組507例患者，其中60%患者既往接受過三線及以上治療。TAS-102組mOS顯著高于安慰劑組（5.7個月vs.3.6個月，HR=0.69）；在無進展生存期（progression free survival，PFS）方面，TAS-102組和安慰劑組分別為2.0個月和1.8個月（P＜0.000 1）；疾病控制率（disease control rate，DCR）為44%和14%（P＜0.000 1）。亞組分析結果顯示，在年齡65歲及以上、胃食管結合部及既往胃切除手術的患者中均有生存獲益［18-19］?；赥AGS研究，TAS-102已被多個國家批準用于晚期胃癌的三線及后線治療。

目前阿帕替尼和免疫檢查點抑制劑均已獲批用于晚期胃癌的三線治療，仍需要大型臨床研究對比三者之間的療效和安全性。由于胃癌的高度異質(zhì)性，在臨床中應根據(jù)患者個體情況、基因分型、藥物不良反應等因素綜合選擇治療策略。

1.3 其他消化道惡性腫瘤

一項單臂Ⅱ期臨床試驗［20］評估了TAS-102在既往標準治療失敗的晚期食管鱗狀細胞癌患者中的療效，3個月和6個月PFS率分別為15.4%和7.7%，mPFS和mOS為1.3個月和4.5個月，DCR為23.8%。CHAKRABARTI等［21］評估了TAS-102在晚期膽管癌中的療效和安全性，該研究入組了27例既往接受≥1種系統(tǒng)化療后失敗的患者，8例患者在隨訪16周時未發(fā)生疾病進展，mPFS和mOS為3.8個月和6.1個月，雖然客觀緩解率（objective response rate，ORR）為0，但DCR達到48%。為了進一步探索TAS-102在膽管癌中的作用，TAS-102聯(lián)合伊立替康二線治療轉移性膽管癌的療效和安全性研究正在進行中（NCT04072445）。1項Ⅰ期試驗［22］評估了TAS-102聯(lián)合替莫唑胺在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的療效和安全性，在13例患者中，部分緩解（partial response，PR）率為8%，DCR為92%，并且耐受性良好。

2 TAS-102在消化道腫瘤中的聯(lián)合治療

臨床前研究證實了TAS-102與放療［23］、化療（奧沙利鉑［9］、伊立替康等［10］）及靶向藥物（貝伐珠單抗、西妥昔單抗等）［11］均有協(xié)同作用。目前主要探討TAS-102用于前線治療以及聯(lián)合其他抗腫瘤療法的效果。

2.1 聯(lián)合放療

體內(nèi)和體外研究［23-24］表明TPI聯(lián)合放療能夠抑制腫瘤的血管生成和DNA損傷修復從而增強抗腫瘤療效，TPI或許可作為一種潛在的放療增敏劑。1項TAS-102聯(lián)合放療治療復發(fā)或轉移性直腸癌的給藥劑量和有效性的探索性研究已入組完成，期待后續(xù)結果的公布（NCT03297710）。另一項Ⅰb期試驗進一步評估了TAS-102在直腸癌新輔助治療中的放療增敏作用（NCT04104139），未來應進一步探索最佳的給藥濃度以最大程度增加放療療效。

2.2 聯(lián)合抗血管生成藥物

在結直腸癌異種移植模型中發(fā)現(xiàn)TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗對腫瘤生長抑制率明顯高于單藥治療［11］。C-TASK-FORCE是一項多中心、單臂、開放標簽Ⅰ/Ⅱ期研究［25］，25例難治性mCRC患者行TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗治療，16周的PFS率為42.9%，mPFS及mOS為5.6個月和11.4個月。另一項Ⅱ期研究［26］比較了TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗與TAS-102的療效，聯(lián)合治療組的mPFS顯著改善（4.6個月 vs.2.6個月，HR=0.45），mOS也明顯提高（9.4個月 vs.6.7個月，HR=0.55）。盡管聯(lián)合治療組發(fā)生≥3級粒細胞減少比例為67%，但只有3例患者出現(xiàn)粒缺伴發(fā)熱，因此仍建議足劑量治療以提高療效。目前正在進行的SUNLIGHT研究旨在進一步評估聯(lián)合治療的療效及安全性（NCT04737187）。

TASCO1研究［27］比較了TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗與卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗一線不適合強烈治療的mCRC療效和安全性，TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗mPFS為9.2個月；而卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗mPFS為7.8個月（HR=0.71），mOS分別為18個月和16.2個月（HR=0.56）。TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗能帶來生存獲益且≥3級不良事件發(fā)生率低，可作為不適合強烈治療mCRC患者的一線治療方案。目前Ⅲ期研究（SOLSTICE）正在進行中（NCT03869892），最終結果值得期待。TAS-102聯(lián)合其他抗血管生成藥物的臨床研究也在進行中，包括聯(lián)合瑞戈非尼（NCT03305913），雷莫蘆單抗等（NCT03520946、NCT04517747）。

TAS-102聯(lián)合雷莫蘆單抗在晚期胃癌中顯示出良好的療效和耐受性，在31例既往接受過雷莫蘆單抗的患者中DCR仍達到77%［28］。該研究為雷莫蘆單抗后線跨線治療提供了一定依據(jù)，在胃癌靶向治療藥物匱乏的當下，對診療實踐產(chǎn)生重要影響，后續(xù)需要大樣本數(shù)據(jù)進一步驗證。

2.3 聯(lián)合伊立替康

在結腸癌和胃癌的異種移植模型中發(fā)現(xiàn)TAS-102聯(lián)合伊立替康能提高抗腫瘤活性，對氟尿嘧啶耐藥的腫瘤同樣有效［10］。一項Ⅰ期試驗［29］探討了TAS-102聯(lián)合伊立替康治療難治性mCRC的安全性和療效，入組9例患者中有2例PR，持續(xù)緩解時間為112 d和799 d，DCR為55.6%。另一項Ⅰb期試驗［30］顯示TAS-102聯(lián)合伊立替康和貝伐珠單抗的PR率為12%，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）率為67%且持續(xù)時間＞4個月，mPFS為7.9個月?；谝陨显囼灲Y果中TAS-102聯(lián)合伊立替康在后線治療達到的較高有效率，相信在前線應用會取得更好的療效，為今后的臨床試驗設計提供了方向。TAS-102聯(lián)合伊立替康在其他消化道腫瘤中也不斷探索，如胃癌（NCT04074343）、膽管癌（NCT04072445）、胰腺癌（NCT04046887）等。

2.4 聯(lián)合奧沙利鉑

臨床前研究［9］發(fā)現(xiàn)TAS-102聯(lián)合奧沙利鉑可作為結直腸癌和胃癌的一種治療選擇。一項Ⅰ期試驗［31］報告了TAS-102聯(lián)合奧沙利鉑用于既往治療失敗的14例mCRC患者，PR率達7%，SD率達50%。另一項ⅠB期試驗［32］入組41例化療難治性mCRC患者，ORR為2.4%，mPFS為2.7個月，mOS為6.8個月。2項研究均提示對既往接受過奧沙利鉑耐藥的患者，TAS-102聯(lián)合奧沙利鉑方案仍有效，但考慮奧沙利鉑累計的神經(jīng)毒性，應充分評估患者的身體情況后，嘗試再引入治療。

2.5 聯(lián)合抗EGFR單抗

臨床前研究［11］發(fā)現(xiàn)TAS-102聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗后抗腫瘤活性增強。APOLLON是一項Ⅰ/Ⅱ期研究［33］，評估了TAS-102聯(lián)合帕尼單抗治療RAS野生型mCRC患者的療效和安全性，6個月的PFS率為33.3%，mPFS為5.8個月，mOS為14.1個月，ORR為37%，DCR為81.5%；但3/4級不良反應發(fā)生率高（76.4%），導致治療中斷從而影響療效。今后應進一步優(yōu)化給藥劑量及方法。

2.6 聯(lián)合免疫治療

動物實驗［34］表明，TAS-102聯(lián)合PD-1單抗能顯著抑制腫瘤的生長。而一項多中心、單臂Ⅱ期試驗［35］納入了18例既往多線治療失敗的微衛(wèi)星穩(wěn)定型mCRC患者，發(fā)現(xiàn)TAS-102聯(lián)合納武利尤單抗治療后沒有明顯的生存獲益。因此，該聯(lián)合治療模式還有待大樣本的臨床試驗進一步驗證。

3 療效預測

目前，仍在不斷地尋找可靠的分子生物標志物來預測TAS-102的療效。有研究［36］發(fā)現(xiàn)，由于TK1 和脫氧 UTP 酶（DUT）的底物特異性差異，導致FTD插入DNA及阻斷DNA合成的效率不同，TK1高表達能夠增強TAS-102的抗腫瘤活性。單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）分析也發(fā)現(xiàn)［37］，ENT1、MATE1和OCT2SNPs的聯(lián)合或許能作為預測TAS-102療效及預后的標志物。

4 總結及展望

TAS-102作為一種新型化療藥物，在治療結直腸癌和胃癌方面展現(xiàn)出了良好的療效，已獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局批準上市。隨著臨床研究的不斷擴展，對其他消化道腫瘤的探索仍在進行中（如食管癌、膽管癌、胰腺癌等）。基于目前的數(shù)據(jù)，TAS-102與化療、靶向治療、放療等聯(lián)合應用可以進一步提高療效，有望更廣泛地應用在消化道腫瘤治療中，然而其可行性還需要更多高質(zhì)量的大樣本隨機對照研究進一步驗證。未來應繼續(xù)尋找分子生物標志物以預測TAS-102的療效。此外，各種消化道腫瘤對TAS-102耐藥的機制仍不清楚，應該進一步開展有關其耐藥機制的研究并探尋逆轉耐藥的方法。