陳邦第，李莉萍，蔣佳琪，劉閣，劉依曦，謝汶芳，席建元

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

銀屑病是一種在遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素的影響下共同作用誘發(fā)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病。銀屑病根據(jù)臨床表現(xiàn)分四型，包括尋常型、膿皰型、紅皮型、關(guān)節(jié)型。尋常型銀屑病較為常見且發(fā)病率最高，占97%以上。此病可覆蓋全身，80%以上的患者累及頭皮[1]，臨床表現(xiàn)為頭皮皮損鱗屑、紅斑，甚至形成“束狀發(fā)”外觀[2]，以瘙癢和疼痛為主癥。由于其反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，以及皮損的可視性，本病極大地影響患者身心健康和生活質(zhì)量。目前對銀屑病尚無特效療法，使用外用藥物是治療銀屑病的重要方式[3]?？ú慈甲鳛殂y屑病一線外用藥，屬維生素D3衍生物，具有抑制表皮增殖、促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞分化和免疫抑制等作用，但該藥僅能緩解臨床癥狀，無法根治，且治療周期長，停藥后易復(fù)發(fā)[4]。中醫(yī)藥以整體觀念和辨證論治為理論指導(dǎo)，在頭皮銀屑病治療上發(fā)揮著重要作用。本研究旨在觀察三仁潤膚湯外洗聯(lián)合卡泊三醇搽劑治療頭皮銀屑病血燥證的臨床療效，為進(jìn)一步機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究奠定基礎(chǔ)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國臨床皮膚病學(xué)》[5]頭皮銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)：皮損表現(xiàn)為不同形態(tài)、大小的紅斑或斑塊，其上覆銀白色鱗屑，刮除鱗屑后，可以見到薄膜現(xiàn)象、蠟滴現(xiàn)象及Auspitz征；（2）頭皮銀屑病表現(xiàn)：皮損可單獨(dú)發(fā)于頭皮，又可同時分布于四肢和軀干，病重可布滿頭皮，皮損處鱗屑厚積緊縮成束狀發(fā)，毛發(fā)無脫落，多伴有不同程度的瘙癢。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)皮膚性病學(xué)》[6]、《中醫(yī)外科學(xué)》[7]、《中國銀屑病診療指南》[8]中血燥證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。（1）主癥：皮損點滴狀或斑塊狀，顏色淡紅，部分皮損已消退；（2）次癥：口干咽燥，舌淡少津，苔少或薄白，脈細(xì)或細(xì)數(shù)。具備主癥和次癥中任一，即可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18～60歲；（2）符合西醫(yī)頭皮銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合中醫(yī)血燥證辨證標(biāo)準(zhǔn)；（3）1個月內(nèi)未使用過銀屑病藥物治療；（4）自愿參與本次試驗并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）妊娠、哺乳期及近期有生育計劃的患者；（2）合并心腦血管、肝、肺等重要臟器功能障礙性病變及免疫功能低下者；（3）對本次試驗所用藥物過敏的患者；（4）合并精神及神經(jīng)疾患等無法配合治療者；（5）目前正在參加與其他臨床藥物試驗的患者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)（1）依從能力較差，不能遵醫(yī)囑用藥者；（2）資料不全或主動要求放棄治療者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)（1）用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；（2）用藥過程中出現(xiàn)病情加重或影響觀察的其他疾病者；（3）中途失訪或主動退出者。

1.6 研究對象 選取2020年9月至2021年12月就診于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科的頭皮銀屑病血燥證患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組30例。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（HN-LLYJSLW-2022-34）。

1.7 治療方法

1.7.1 對照組 予溫水外洗頭部，保留5 min后，外搽卡泊三醇搽劑（商品名：達(dá)力士；丹麥利奧制藥有限公司；批號：H20 150664；規(guī)格：30 mL/1.50 mg）治療，2次/d，早晚各一次，每周用量不超過60 mL。

1.7.2 治療組 予三仁潤膚湯外洗頭部。三仁潤膚湯組方：杏仁30 g，桃仁30 g，大楓子仁20 g，夜明砂30 g，墨旱蓮30 g，葛根30 g，紅花20 g，黃精20 g，甘草20 g。所需中藥來自湖南省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診顆粒藥房，廣東一方顆粒有限公司。將以上顆粒劑加入至500 mL沸水中，均勻攪拌充分溶解，后將紗布疊至6～8層厚度后浸于中藥洗液中，待涼后使用紗布擦洗頭部，保留5 min后，使用清水沖凈，待干時外用卡泊三醇搽劑（劑量、用法同對照組），2次/d，早晚各1次。

兩組均連續(xù)治療8周觀察療效。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 主要觀察指標(biāo)（1）銀屑病頭皮嚴(yán)重程度指數(shù)（PSSI評分）[9]：治療前后對皮損面積及嚴(yán)重程度進(jìn)行評分，包括皮損面積和紅斑、鱗屑、浸潤的嚴(yán)重程度，評分越高，病情越嚴(yán)重。

（2）皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)DLQI評分[10]：包括對日常生活、學(xué)習(xí)工作、鍛煉、治療等方面的影響，分值0～30分，分值越高表示生活質(zhì)量越差。

1.8.2 次要觀察指標(biāo)（1）瘙癢視覺模擬評分（Visual analogue scale，VAS）：用于評估瘙癢程度[11]。評分為0～10分，分值越高代表瘙癢程度越重。

（2）中醫(yī)證候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]、《中醫(yī)外科學(xué)》[7]的分級量化（無、輕、中、重度）評分，主癥包括皮膚干燥開裂、瘙癢灼熱、皮損紅斑、鱗屑刮除后點狀出血4項；次癥為口干咽痛、心煩易怒、小便黃、大便干，舌淡紅少津，脈細(xì)或細(xì)數(shù)6項。主癥根據(jù)無、輕、度、中度、重度分別計0、2、4、6分，次癥根據(jù)無、輕、度、中度、重度分別計0、1、2、3分，分值0～42分，評分越高，血燥證越明顯。

（3）實驗室指標(biāo)：分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定患者血清中炎癥相關(guān)因子白細(xì)胞介素-12（IL-12）、IL-23、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），以及血管新生相關(guān)因子[包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（CD31）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）]表達(dá)水平，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，批號分別為JL18332、JL19269、JL10208、JL18341、JL19971、JL14546，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.9 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效指數(shù)（%）=[（治療前PSSI評分-治療后PSSI評分）/治療前PSSI評分]×100%。臨床痊愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：70%≤療效指數(shù)≤94%；有效：30%≤療效指數(shù)≤69%；無效：療效指數(shù)＜30%。總有效率=[（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%

1.10 統(tǒng)計學(xué)方法 采用IBM SPSS Statistics 21.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料（年齡、病程、PSSI評分、DLQI評分、VAS評分、中醫(yī)證候評分、炎癥因子、血管新生相關(guān)因子）符合正態(tài)分布用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 對照組脫落1例，剔除1例，治療組脫落1例，最終對照組28例，治療組29例。對照組年齡18～60歲，病程7個月至11年，治療組年齡14～50歲，病程8個月至12年。兩組患者基線比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者治療前后PSSI、DLQI評分比較 兩組患者治療后PSSI、DLQI評分均顯著降低（P＜0.05），且治療組患者治療后各項評分均顯著低于對照組（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者治療前后PSSI、DLQI 評分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后PSSI、DLQI 評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

2.3 兩組患者治療前后VAS、中醫(yī)證候評分比較評分 兩組患者治療后VAS及中醫(yī)證候評分均顯著降低（P＜0.05），且治療組患者治療后VAS、中醫(yī)證候評分均顯著低于對照組（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后VAS評分及中醫(yī)證候評分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后VAS評分及中醫(yī)證候評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥因子比較 兩組患者治療后血清IL-12、IL-23、TNF-α表達(dá)水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組患者治療后血清中IL-12、IL-23、TNF-α表達(dá)水平均低于對照組（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后血清IL-12、IL-23、TNF-α表達(dá)水平比較（±s，ng/L）

表4 兩組患者治療前后血清IL-12、IL-23、TNF-α表達(dá)水平比較（±s，ng/L）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

2.5 兩組患者治療前后血管新生相關(guān)因子比較 兩組患者治療后血清VEGF、CD31、bFGF表達(dá)水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組患者治療后血清中VEGF、CD31、bFGF表達(dá)水平均低于對照組（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后血清VEGF、CD31、bFGF表達(dá)水平比較（±s，ng/L）

表5 兩組患者治療前后血清VEGF、CD31、bFGF表達(dá)水平比較（±s，ng/L）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

2.6 兩組患者臨床療效比較 治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。治療組總有效率為86.21%（25/29），對照組總有效率為78.57%（22/28）。（見表6）

表6 兩組患者臨床療效比較

3 討 論

銀屑病屬于中醫(yī)學(xué)“白疕”范疇[13]。《外科心法要訣·卷十四》云：“白疕之形如疹疥，固由風(fēng)邪客皮膚……血燥難榮外?！薄锻饪苽湟芬嘣疲骸帮L(fēng)邪客于皮膚，血燥不能榮養(yǎng)”。銀屑病為血?dú)庵疄椴。C(jī)或由外邪與血?dú)庀嗖Y(jié)，而血不能榮外；或由邪氣久稽，致津血虧損，血燥不能榮外而致病。其“疕”者，形象有如匕首刺進(jìn)皮膚之意，表明其病程具有遷延日久，津血耗傷，纏綿難愈的特點，治療上應(yīng)當(dāng)從血論治，養(yǎng)血活血，滋陰潤燥。三仁潤膚湯是湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科院內(nèi)制劑，臨床應(yīng)用多年，收效良好。方中杏仁、桃仁、紅花養(yǎng)血活血潤膚；大楓子仁祛風(fēng)除濕，殺蟲解毒；夜明砂散瘀消積；墨旱蓮、黃精滋陰潤燥；葛根生津養(yǎng)陰，透疹解毒；甘草調(diào)和諸藥；全方共奏養(yǎng)血潤膚，祛風(fēng)解毒之功，從而氣血津液共調(diào)，適用于銀屑病血燥證?？ú慈疾雱┦悄壳芭R床治療頭皮銀屑病的常用藥物，能通過抑制細(xì)胞增生誘導(dǎo)分化而糾正銀屑病皮損細(xì)胞的異常增生分化。其療效確切，為臨床上治療尋常型銀屑病一線外用藥[14]。

本研究觀察了三仁潤膚湯外洗聯(lián)合卡泊三醇搽劑治療頭皮銀屑病血燥證的臨床療效。結(jié)果顯示治療組和對照組在治療8周后PSSI、DLQI、VAS及中醫(yī)證候評分均降低（P＜0.05），且治療組患者治療后PSSI、DLQI、VAS及中醫(yī)證候評分均低于對照組（P＜0.05）。

銀屑病是表皮角質(zhì)細(xì)胞過度增殖、角化、毛細(xì)血管新生并伴有大量炎癥細(xì)胞浸潤（中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等）的一種慢性炎癥性皮膚病。銀屑病病因、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種炎癥因子、細(xì)胞因子等參與的炎癥反應(yīng)及血管新生過程貫穿疾病發(fā)生發(fā)展的始終。有研究[15]表明，銀屑病血燥證患者血清中的腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等炎癥因子水平明顯高于正常人，且其水平高低與銀屑病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。這些炎癥因子又可以刺激角質(zhì)細(xì)胞增生，活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成新生血管。異常增生的毛細(xì)血管伴隨通透性增加長期存在于銀屑病皮損及周圍正常的皮膚組織中，從而促進(jìn)皮損進(jìn)一步發(fā)展。VEGF是臨床常見的促血管新生因子，在血管生成過程中發(fā)揮著重要作用[16]。CD31是目前廣泛應(yīng)用的血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，其在血細(xì)胞中也有表達(dá)[17]。VEGF和bFGF在形成新生血管過程中有一定的協(xié)同作用，即bFGF可能是通過上調(diào)VEGF及其受體的表達(dá)而促進(jìn)血管生成，VEGF則是直接誘導(dǎo)新生血管的生成[18]。

本研究結(jié)果表明，治療8周后兩組患者外周血血清中的IL-12、IL-23、TNF-α表達(dá)水平均較治療前明顯降低，且治療組患者治療后血清IL-12、IL-23、TNF-α均低于對照組；治療后兩組患者血清中血管新生相關(guān)因子VEGF、CD31、bFGF表達(dá)水平均較治療前明顯降低，且治療組患者治療后血清VEGF、CD31、bFGF表達(dá)水平均低于對照組，提示三仁潤膚湯外洗聯(lián)合卡泊三醇搽劑治療頭皮銀屑病血燥證較單用卡泊三醇搽劑療效更佳，可能是通過降低IL-12、IL-23、TNF-α炎癥相關(guān)因子的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，抑制血管新生相關(guān)因子VEGF、CD31、bFGF的表達(dá)，抑制新生血管的形成來實現(xiàn)的。

綜上所述，三仁潤膚湯外洗聯(lián)合卡泊三醇搽劑治療頭皮銀屑病血燥證可顯著提高臨床療效，降低炎癥相關(guān)因子IL-12、IL-23、TNF-α的表達(dá)，抑制血管新生相關(guān)指標(biāo)VEGF、CD31、bFGF分泌，從而減輕炎癥反應(yīng)，抑制新生血管形成，有效減小患者皮損面積，減輕皮膚瘙癢，緩解癥狀，提升患者生活質(zhì)量。但本研究樣本量較少，尚需進(jìn)一步研究證實其臨床療效。