巴雅，祖拉亞提·庫(kù)爾班，娜姿·依力哈木，謝彬，劉立水

甲狀腺癌(thyroid carcinoma，TC)是目前最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，已成為全球第五大高發(fā)癌癥[1-2]。其中，超過(guò)95%的患者為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)[3]。DTC惡性程度很低，但易發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甲狀腺切除術(shù)+放射性碘治療(radioiodide therapy，RIT)+L-T4抑制療法是目前甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，已取得良好的臨床療效[4-5]。然而，約30%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者為放射性碘難治性DTC，10年生存率低于10%[6]，若患者對(duì)RIT無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)較差，其很難從中獲益。因此，及時(shí)預(yù)測(cè)患者對(duì)術(shù)后131I治療的反應(yīng)及預(yù)后可在一定程度上避免不必要的RIT，并使患者轉(zhuǎn)向其他相對(duì)有效的治療方法。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是DTC的主要血清標(biāo)志物，正常的甲狀腺組織或甲狀腺癌細(xì)胞是Tg的唯一來(lái)源，甲狀腺全切術(shù)及RIT后Tg水平持續(xù)升高是DTC疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)的可靠指標(biāo)[7]。甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)是在甲狀腺組織或甲狀腺癌細(xì)胞分泌Tg時(shí)產(chǎn)生的，即使TgAb水平非常低，也可能導(dǎo)致Tg測(cè)量不可靠，從而導(dǎo)致持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疾病的診斷不準(zhǔn)確，故目前指南推薦針對(duì)DTC患者，Tg水平的測(cè)量應(yīng)始終伴有TgAb試驗(yàn)[3]。基于此，現(xiàn)研究血清Tg聯(lián)合TgAb對(duì)分化型甲狀腺癌切除術(shù)后131I治療患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月—2019年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科手術(shù)治療分化型甲狀腺癌患者191例，均在術(shù)后行131I治療，并在治療結(jié)束后進(jìn)行為期1年的隨訪，在隨訪過(guò)程中有8例患者失聯(lián)，最終納入患者183例，根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為預(yù)后良好組127例，預(yù)后不良組56例。預(yù)后不良組患者腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期比例高于預(yù)后良好組(P<0.01)，而2組患者性別、年齡、腫瘤類型、原發(fā)病灶、手術(shù)方式等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(K201712-08)，且患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組甲狀腺癌患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②符合分化型甲狀腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理診斷為甲狀腺癌；③手術(shù)治療且術(shù)后行131I治療；④臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺功能不全；②合并肝、腎功能不全；③合并其他部位惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病；④合并手術(shù)及麻醉禁忌證；⑤合并貧血、凝血功能障礙等血液系統(tǒng)疾病；⑥既往行甲狀腺手術(shù)者；⑦合并嚴(yán)重精神—神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 血清甲狀腺功能指標(biāo)及NGAL檢測(cè)：患者于入院第2天抽取空腹肘靜脈血3 ml，離心留取血清，置于-80℃環(huán)境下待測(cè)。采用放射免疫分析法[Unicel Dxi800 Access型免疫分析儀，貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)(中國(guó))有限公司]檢測(cè)血清三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)，檢測(cè)試劑均為配套試劑盒，且操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutropil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)水平，試劑盒為美國(guó)R&D公司產(chǎn)品。

1.3.2 影像學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：采用二維超聲聯(lián)合彩色多普勒超聲檢查患者是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多灶轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶大小及轉(zhuǎn)移灶數(shù)量。選用邁瑞Resena70B彩色多普勒超聲及配套探頭(型號(hào)L14-5WU,頻率10～12 MHz),對(duì)患者頸部行二維超聲多方位、多切面檢查，觀察鎖骨區(qū)域、頸部、胸骨上窩區(qū)域等是否存在可疑淋巴結(jié)并記錄超聲征象：(1)微鈣化；(2)淋巴結(jié)融合、淋巴門偏移；(3)淋巴結(jié)呈圓形或橢圓形則內(nèi)徑≥10 mm，淋巴結(jié)呈長(zhǎng)條形則內(nèi)徑>20 mm；(4)彩色多普勒超聲檢查可知腫大淋巴結(jié)內(nèi)可見(jiàn)豐富血流分布(條狀、短棒狀)、血流評(píng)級(jí)為Ⅲ型；(5)淋巴結(jié)具有模糊邊界且皮質(zhì)增厚幅度>3 mm。若患者經(jīng)二維超聲聯(lián)合彩色多普勒超聲檢查符合上述任意2項(xiàng)即可判斷其出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(陽(yáng)性)。血流信號(hào)分型標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型：未見(jiàn)血流信號(hào)；Ⅱ型：血流信號(hào)差；Ⅲ型：血流信號(hào)豐富。

1.3.3 隨訪：在患者治療后進(jìn)行為期1年隨訪，前3個(gè)月每個(gè)月于門診隨診1次，而后每3個(gè)月隨訪1次，根據(jù)WBS標(biāo)準(zhǔn)[8]分成預(yù)后不良組(Ⅱ～Ⅳ級(jí))及預(yù)后良好組(Ⅰ級(jí))。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清甲狀腺功能指標(biāo)及NGAL水平比較 預(yù)后不良組患者血清Tg、TgAb及NGAL水平均高于預(yù)后良好組(P<0.01)，2組患者T3、T4、FT3、FT4、TSH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組甲狀腺癌患者血清甲狀腺功能指標(biāo)及NGAL水平比較

2.2 2組影像學(xué)指標(biāo)比較 預(yù)后不良組多灶轉(zhuǎn)移、病灶≥1 cm患者比例高于預(yù)后良好組(P<0.05)；2組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組甲狀腺癌患者影像學(xué)指標(biāo)比較 [例(%)]

2.3 多因素Logistic回歸分析影響患者預(yù)后的因素 將上述結(jié)果中P<0.05的變量納入二分類Logistic回歸模型，納入Tg、TgAb、NGAL(連續(xù)性變量直接代入)、腫瘤分期(賦值：1=Ⅰ～Ⅱ期，2=Ⅲ～Ⅳ期)、多灶轉(zhuǎn)移(賦值：1=有，0=無(wú))、轉(zhuǎn)移灶大小(賦值：1為<1 cm，2為≥1 cm)為自變量，以患者結(jié)局為因變量(0=預(yù)后良好，1=預(yù)后不良)，結(jié)果顯示，高Tg、高TgAb、高NGAL水平及多灶轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而腫瘤分期Ⅰ～Ⅱ期是患者預(yù)后的保護(hù)因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 分化型甲狀腺癌切除術(shù)后131I治療患者預(yù)后影響的多因素Logistic回歸分析

2.4 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)分化型甲狀腺癌切除術(shù)后131I治療患者的預(yù)后價(jià)值 繪制ROC曲線結(jié)果顯示，血清Tg、TgAb、NGAL及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)患者預(yù)后的AUC分別為0.908、0.852、0.805、0.977，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)患者預(yù)后的價(jià)值高于單項(xiàng)指標(biāo)(Z=3.329、4.013、4.881，P均<0.001)，見(jiàn)表5、圖1。

表5 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)分化型甲狀腺癌切除術(shù)后131I治療患者預(yù)后價(jià)值分析

圖1 影響分化型甲狀腺癌切除術(shù)后131I治療患者預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

近年來(lái)，甲狀腺癌的發(fā)病率穩(wěn)步上升，DTC是最常見(jiàn)的類型，DTC預(yù)后良好，10年生存率在90%以上[9-11]。手術(shù)及131I治療為主要的治療方式，大多數(shù)接受相應(yīng)治療的患者預(yù)后良好，但有近1/3 DTC患者存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且仍有少數(shù)DTC患者可能復(fù)發(fā)，10年生存率為10%[12-14]。故對(duì)DTC患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，以便選擇針對(duì)性治療方案，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。Tg是一種敏感的腫瘤標(biāo)志物，可用于檢測(cè)殘留的甲狀腺病變，并能監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的DTC，而TgAb水平可能會(huì)影響Tg測(cè)定，故在臨床應(yīng)用時(shí)，常將二者同時(shí)測(cè)定[15]。故本研究針對(duì)血清Tg聯(lián)合TgAb預(yù)測(cè)甲狀腺癌患者預(yù)后的價(jià)值進(jìn)行研究。

臨床常采用TNM分期法根據(jù)腫瘤大小及淋巴轉(zhuǎn)移等指標(biāo)作為評(píng)估甲狀腺癌分期及預(yù)后的指標(biāo)，對(duì)于Ⅲ～Ⅳ期腫瘤患者，其腫瘤較大，甚至突破腺體，合并淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等患者其自身預(yù)后較差，手術(shù)并不能完全切除，為預(yù)后不良危險(xiǎn)因素之一，而合并多灶轉(zhuǎn)移，提示腫瘤進(jìn)入晚期階段，預(yù)后亦欠佳[16-17]。Tg是由正常及病理甲狀腺細(xì)胞特異表達(dá)的蛋白質(zhì)，為DTC的腫瘤標(biāo)志物，在甲狀腺切除術(shù)及131I治療后，隨著甲狀腺?gòu)氐椎南?，其特異度增加，可作為檢測(cè)腫瘤殘留、持續(xù)或復(fù)發(fā)的最佳標(biāo)志物[18-19]。TgAb是Tg的特異性自身免疫抗體，研究顯示[20]，甲狀腺切除術(shù)后，患者體內(nèi)的TgAb水平可能升高，且TgAb水平越高，患者在隨訪期間出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高。生理?xiàng)l件下，TgAb對(duì)甲狀腺組織無(wú)影響，但TgAb與Tg結(jié)合后，可引起Fc受體間相互作用，激活自然殺傷細(xì)胞，從而損傷甲狀腺，所以患者體內(nèi)TgAb水平會(huì)對(duì)Tg的測(cè)量產(chǎn)生影響，但可與Tg聯(lián)合預(yù)測(cè)甲狀腺癌患者預(yù)后[21]。本研究結(jié)果顯示，隨著TgAb及Tg水平的升高，患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)上升，這與Llorens等[20]研究結(jié)果一致，即隨著TgAb水平升高，患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。

NGAL為中性粒細(xì)胞活化后產(chǎn)生的分泌性蛋白，高NGAL水平可使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的鐵含量增加，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞代謝及增殖亢進(jìn)，使NGAL水平進(jìn)一步升高，目前已證實(shí)其與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[22-23]。本結(jié)果亦顯示，高NGAL水平與甲狀腺癌預(yù)后不佳相關(guān)，提示NGAL對(duì)甲狀腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)估有重要意義。此外，ROC曲線結(jié)果顯示，血清Tg聯(lián)合TgAb在預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面具有較高診斷效能，其診斷價(jià)值高于血清Tg、TgAb等單一指標(biāo)診斷，彌補(bǔ)了二者間相互影響的作用缺陷，提高了診斷價(jià)值，能有效預(yù)測(cè)DTC患者術(shù)后行131I治療的預(yù)后情況，以便及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)并選擇適合的治療方案。而本結(jié)果顯示，腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期、多灶轉(zhuǎn)移及高Tg、TgAb、NGAL水平是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，且血清Tg、TgAb聯(lián)合NGAL預(yù)測(cè)患者預(yù)后具有較高的診斷價(jià)值。

綜上，血清Tg聯(lián)合TgAb能有效對(duì)分化型甲狀腺癌術(shù)后行131I治療患者的預(yù)后情況進(jìn)行預(yù)測(cè)，具有較高的診斷價(jià)值及診斷效能。但本研究仍存在一定不足，首先，本研究納入樣本量有限，使結(jié)果具有一定局限性；其次，本研究納入指標(biāo)相對(duì)有限，且未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，故應(yīng)進(jìn)一步行大樣本、多中心的長(zhǎng)期試驗(yàn)對(duì)其診斷及預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行分析，以便為臨床預(yù)后提供更為有效的預(yù)測(cè)工具。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

巴雅：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫；祖拉亞提·庫(kù)爾班：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;劉立水：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫;娜姿·依力哈木：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理;謝彬：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析