王磊，李冀，唐娟，陳春蔓

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)為臨床常見危急重癥，表現(xiàn)為進行性呼吸窘迫的急性呼吸衰竭[1]。對于ARDS，臨床常采用機械通氣進行治療，以改善血氧及通氣狀態(tài)，但不恰當(dāng)?shù)耐夥绞娇赡軙l(fā)不良后果[2]。同步間歇指令通氣(SIMV)+呼氣末正壓(PEEP)的小潮氣量肺保護性通氣具有與患者自主呼吸同步優(yōu)勢，為ARDS常用通氣模式，但臨床應(yīng)用顯示，僅采用機械通氣對ARDS的治療具有一定局限性，仍需輔以藥物治療，提升整體療效[3]。目前認為，中性粒細胞聚集會釋放多種酶，其中中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)在ARDS肺損傷中具有重要作用[4]。西維來司他鈉屬于特異性NE抑制劑，可抑制NE釋放，抑制中性粒細胞活化及肺內(nèi)炎性因子浸潤，從而改善呼吸功能，在日本已被批準(zhǔn)應(yīng)用于ARDS治療多年，2020年在我國也獲批用于ARDS的治療[5-6]。目前西維來司他鈉在國內(nèi)報道較少。為進一步探究ARDS安全有效的治療方案，本研究從多方面綜合探討西維來司他鈉聯(lián)合小潮氣量肺保護性通氣治療ARDS的效果及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年3月海南省腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治ARDS患者96例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組、觀察組，各48例。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分、原發(fā)病、基礎(chǔ)病比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)(K202012-06)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與觀察組ARDS患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②需機械通氣；③依從性良好，能有效配合臨床檢查、治療；④臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴惡性腫瘤；②重要器官功能障礙；③存在免疫、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。虎芫癞惓?、認知功能障礙；⑤瀕死狀態(tài)(預(yù)計在12 h內(nèi)死亡)；⑥對本研究涉及藥物存在使用禁忌證。

1.3 治療方法 2組均予以抗感染、維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對照組：采用小潮氣量肺保護性通氣治療，即SIMV+PEEP通氣(采用德國德爾格呼吸機，Evita2dura)，SIMV模式參數(shù)設(shè)置：呼吸頻率12～16次/min，吸入氧濃度40%～55%，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸比1∶1.5～1∶2.0，PEEP模式設(shè)置為5～10 cmH2O。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加用西維來司他鈉(蘇州二葉制藥有限公司/上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司)0.2 mg·h-1·kg-1靜脈泵注72 h。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 記錄一般情況：統(tǒng)計所有患者一般情況，包括機械通氣時間、入住ICU時間、住院時間等。

1.4.2 血氣指標(biāo)檢測：于治療前及治療后24 h、72 h，以動脈血氣分析儀(雷度米特醫(yī)療設(shè)備有限公司，PL2000PLUS型)測定血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)。

1.4.3 血流動力學(xué)指標(biāo)檢測：于治療前及治療后24 h、72 h，以床旁心電監(jiān)護儀(邁瑞公司，Umec7)測定心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)。

1.4.4 肺功能指標(biāo)檢測：于治療前及治療后72 h，以肺功能儀(德國耶格公司，MicroLoop)檢測用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)，計算FEV1/FVC。

1.4.5 炎性因子檢測：于治療前及治療后72 h清晨，采集患者空腹肘靜脈血3 ml離心分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)，以全自動血液分析儀(貝克曼庫爾特公司，LH 750/LH 755)測定白細胞計數(shù)(WBC)。

1.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄患者發(fā)生不良反應(yīng)情況，包括肝功能異常、血小板異常、血細胞減少等。

2 結(jié) 果

2.1 2組機械通氣、入住ICU、住院時間比較 觀察組機械通氣時間、入住ICU時間、住院時間均短于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與觀察組ARDS患者機械通氣、入住ICU、住院時間比較

2.2 2組治療前后血氣指標(biāo)比較 治療前2組PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后24 h、72 h 2組PaO2、PaO2/FiO2均較治療前升高，PaCO2較治療前降低，且觀察組PaO2、PaO2/FiO2高于對照組，PaCO2低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與觀察組ARDS患者治療前后血氣指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較 治療前2組HR、MAP、CVP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后24 h、72 h 2組HR呈降低趨勢，MAP、CVP均呈升高趨勢，且同時間點觀察組降低/升高較對照組更顯著(P<0.01)，見表4。

表4 對照組與觀察組ARDS患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后肺功能比較 治療前2組FVC、FEV1、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后72 h 2組FVC、FEV1、FEV1/FVC均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 對照組與觀察組ARDS患者治療前后肺功能比較

2.5 2組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前2組血清IL-6、CRP、WBC水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后72 h 2組血清IL-6、CRP、WBC水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表6。

表6 對照組與觀察組ARDS患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.08%，觀察組為4.17%，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2<0.001，P=1.000)，見表7。

表7 對照組與觀察組ARDS患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

ARDS主要表現(xiàn)為進行性低氧血癥及呼吸衰竭，病因多樣、發(fā)病機制復(fù)雜，若未及時治療隨病情進展可出現(xiàn)多器官功能衰竭，危及患者生命[8]。對于ARDS臨床尚無理想治療方式，多以對癥治療為主，即便臨床對ARDS的研究已取得較大進展，但除機械通氣外，仍缺乏有效治療方式[9]，故找尋一種新的有效方式治療ARDS為臨床研究的重點。

由于ARDS患者會出現(xiàn)呼吸困難情況，因此通過機械通氣維持患者正常呼吸、減輕呼吸做功耗氧、緩解機體缺氧狀態(tài)為救治ARDS關(guān)鍵[10-12]。機械通氣方式較多，不恰當(dāng)?shù)耐夥绞娇赡軙狗闻莘磸?fù)開放或過度擴張，導(dǎo)致肺局部塌陷，加重肺部炎性反應(yīng)及病情。因此選擇一種安全有效的通氣方式極其重要[13-15]。SIMV+PEEP的小潮氣量肺保護性通氣為ARDS常用通氣方式，其中SIMV可同步患者自主呼吸幅度、節(jié)律，協(xié)助完成自主呼吸；PEEP可維持肺內(nèi)壓處于正壓狀態(tài)，確保肺泡擴張，降低吸氣時肺泡膨脹所需壓力，從而改善低氧血癥；SIMV+PEEP通氣模式在保證通氣量基礎(chǔ)上不干擾患者自主呼吸功能，使其保持最佳呼吸狀態(tài)，從而改善患者肺通換氣功能，緩解呼吸困難癥狀[16]。但長時間機械通氣會使肺部感染或急性損傷風(fēng)險增加，從而加重病情，使住院時間延長，影響治療效果[17-18]。因此聯(lián)合其他治療方案縮短ARDS患者脫機時間十分重要。研究指出，肺部過度炎性反應(yīng)是導(dǎo)致ARDS發(fā)生的主要原因之一，而中性粒細胞為肺部炎性反應(yīng)主要介質(zhì)，其釋放的NE會分解肺結(jié)締組織、凝血因子、血漿蛋白，還可使肺血管通透性增強，從而出現(xiàn)滲出性肺水腫，肺泡內(nèi)及肺間質(zhì)液體變多，肺容積變小，從而出現(xiàn)嚴重血流、通氣比例失調(diào)，誘發(fā)ARDS[19]。因此阻斷NE的產(chǎn)生可能對ARDS的治療具有一定幫助。西維來司他鈉是一種NE抑制劑，可選擇性抑制NE，減輕肺部炎性反應(yīng)，廣泛應(yīng)用于ARDS及急性肺損傷的治療，近年來認為其在ARDS的治療中具有巨大的前景[20]。西維來司他鈉臨床應(yīng)用專家共識中指出[21]，西維來司他鈉可降低ARDS患者肺損傷、縮短通氣時間、降低病死率。基于此，本研究將其應(yīng)用于小潮氣量肺保護性通氣ARDS患者的治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西維來司他鈉可改善患者血氣指標(biāo)、穩(wěn)定血流動力學(xué)，減輕肺損傷，從而改善肺功能、縮短機械通氣、入住ICU、住院時間。分析原因在于，西維來司他鈉作為特異性NE抑制劑，能選擇性降低NE水平，抑制中性粒細胞造成的內(nèi)皮損傷，從而對肺泡上皮細胞及肺微血管發(fā)揮保護作用，同時還可通過多種信號通路抑制多種炎性因子釋放，有助于減輕肺損傷，促使呼吸功能及肺功能改善，使血流動力學(xué)穩(wěn)定，加快康復(fù)進程[22-23]。此外，治療期間并未明顯增加藥物不良反應(yīng)，安全性有保障。

研究指出，ARDS發(fā)病過程中，肺間質(zhì)巨噬細胞、肺泡巨噬細胞、多型核白細胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)在肺損傷中具有重要作用，其產(chǎn)生的IL-6等炎性介質(zhì)損傷肺泡—毛細血管，同時還可使纖溶、補體、凝血系統(tǒng)激活，從而進一步促使炎性反應(yīng)因子釋放，誘發(fā)炎性級聯(lián)瀑布反應(yīng)，造成惡性循環(huán)，進一步加重肺損傷[24]。由此說明，ARDS是因機體炎性反應(yīng)失衡引發(fā)的自身破壞性反應(yīng)，故如何清除ARDS患者炎性因子成為改善預(yù)后的關(guān)鍵。CRP屬于非特異炎性標(biāo)志物，是一種急性蛋白，機體組織損傷時會在血液中大量表達；WBC為血液細胞主要成分之一，在機體發(fā)生感染時，其水平明顯升高，檢測其水平可評估機體炎性反應(yīng)狀態(tài)[25]。本研究通過測定機體炎性反應(yīng)變化發(fā)現(xiàn)，治療后72 h觀察組血清IL-6、CRP、WBC水平明顯降低，表明西維來司他鈉能有效降低炎性介質(zhì)水平，減輕肺部炎性反應(yīng)，從而促使患者恢復(fù)。李和林等[26]指出，NE在炎性因子釋放過程中具有重要作用，可促使上皮細胞釋放炎性因子，如IL-6、IL-8等均可由NE刺激后表達增加。而西維來司他鈉作為NE抑制劑，能降低NE水平，從而有效降低由NE導(dǎo)致的IL-6、IL-8等炎性因子的釋放，從而減輕肺部炎性反應(yīng)。

綜上所述，西維來司他鈉聯(lián)合小潮氣量肺保護性通氣可改善ARDS患者血氣指標(biāo)，穩(wěn)定血流動力學(xué)，減輕肺損傷及機體炎性反應(yīng)，從而改善肺功能、縮短機械通氣時間、入住ICU時間及住院時間，安全性高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王磊：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；李冀：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；唐娟：實施研究過程，資料搜集整理；陳春蔓：進行統(tǒng)計學(xué)分析