唐大為，張夢(mèng)曉，劉 浩

石榴PunicagranatumL.為石榴科Punicaceae石榴屬Punica的落葉灌木或小喬木，別名安石榴、山力葉等。在我國(guó)，石榴具有悠久的栽培歷史，且具有產(chǎn)量充足、品種豐富等優(yōu)點(diǎn)。在中醫(yī)學(xué)理論體系中，石榴性味甘、酸澀，性溫，具有生津止渴、收斂固澀、止血斂血等作用。石榴的不同部位具有不同的藥性[1]，其各部位的中藥藥性及功效見表1。同時(shí)，石榴中含有鞣花酸、沒(méi)食子酸、安石榴苷等多種活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗病毒、預(yù)防心血管疾病等藥理活性，為把石榴用于改善癌癥、炎癥、糖尿病等病理狀況及臨床應(yīng)用提供諸多新的思路，故探討石榴的化學(xué)成分及藥理活性十分重要。

表1 石榴不同部位的中藥藥性及功效

1 石榴的化學(xué)成分及藥理活性

1.1 石榴多酚 石榴的根皮和果皮中含有豐富的石榴多酚，具有一定的抗氧化活性。石榴多酚提取物作為一種天然的抗氧化劑和抑菌劑,具有抗氧化作用強(qiáng)、抑菌時(shí)間長(zhǎng)、不易引起耐藥等特征，故可充分應(yīng)用于改善氧化應(yīng)激狀態(tài)和細(xì)菌感染類疾病的輔助治療[2]。研究[3]證明，石榴多酚除具備抗氧化、抑菌的功效之外,現(xiàn)還在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病、抗腫瘤、抗病毒等其他領(lǐng)域積極開發(fā)其功能。RAKSHIT等[4]通過(guò)分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，石榴多酚具有抗SARS-CoV-2病毒主要蛋白酶的作用。ZHANG等[5]以高脂肪飲食(HFD)聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病(T2DM)大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，探討石榴多酚在T2DM 大鼠體內(nèi)外模型中的保護(hù)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)石榴皮多酚可以促進(jìn)Nrf2從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致抗氧化活性的增加，另一方面還可促進(jìn)FoxO1向核外的易位，導(dǎo)致體內(nèi)和體外胰島素合成增加。

1.2 安石榴苷 安石榴苷是石榴皮鞣花單寧的主要成分，具有很強(qiáng)的抗氧化活性。此外，安石榴苷還具有抗炎、抗病毒、抗菌、抗癌和抗動(dòng)脈粥樣硬化等活性，對(duì)糖尿病、肥胖、心血管疾病和肝臟疾病等多種慢性疾病都具有一定的防治作用。LIU等[6]利用超聲輔助法從石榴皮中提取、純化安石榴苷，發(fā)現(xiàn)其可與α-葡萄糖苷酶直接結(jié)合產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，延緩碳水化合物的吸收。這為預(yù)防和治療T2DM提供了一種新方法，石榴果皮中富含的安石榴苷有潛力開發(fā)為預(yù)防和治療糖尿病的新型藥物的活性成分。GOSSET-ERARD等[7]通過(guò)抑菌實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，安石榴苷對(duì)木糖葡萄球菌 LC 57、金黃色葡萄球菌 ATCC 6538等革蘭陽(yáng)性菌具有良好的抑制效果，同時(shí)對(duì)綠膿桿菌 ATCC 9027等革蘭陰性菌也有一定的抑制作用?？梢娛衿ぶ兴陌彩褴帐瞧淇咕钚缘膩?lái)源，具有應(yīng)用于抗微生物感染的潛力。ZHANG等[8]用經(jīng)過(guò)安石榴苷預(yù)處理的大鼠進(jìn)行機(jī)械性通氣引起的肺損傷(VILI)建模，通過(guò)測(cè)定肺濕/干重量比和支氣管肺泡灌洗液(BALF)總蛋白水平等指標(biāo)評(píng)價(jià)安石榴苷處理后大鼠肺損傷的情況，同時(shí)兼用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、qRT-PCR和Western blotting分析BALF肺及細(xì)胞中的炎性細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1β和 IL-6]、蛋白酶激活受體-2(PAR2)的水平,發(fā)現(xiàn)安石榴苷有效抵消了體內(nèi)PAR2、炎性細(xì)胞因子和NLRP3炎性小體(NLRP3)水平的升高,安石榴苷通過(guò)PAR2抑制誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的激活，從而抑制VILI的炎癥反應(yīng)。

1.3 鞣花酸 石榴葉提取物中含有豐富的鞣花酸，具有多種生物活性功能。例如抗氧化、抗癌、抗突變、對(duì)人體免疫缺陷病毒的抑制作用。同時(shí)，鞣花酸還是一種高效的凝血?jiǎng)?，可有效激活血小板活性，促進(jìn)血液凝固和傷口愈合。由于鞣花酸對(duì)多種細(xì)菌、病毒還具有一定的抑制作用，故促進(jìn)傷口愈合的過(guò)程中還能保護(hù)創(chuàng)面免受細(xì)菌的侵入，兼有防止感染、抑制潰瘍的功效。PEI等[9]通過(guò)HFD喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠構(gòu)建糖尿病模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)鞣花酸可顯著降低高血糖狀態(tài)下大鼠的血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。同時(shí)根據(jù)鞣花酸顯著下調(diào)了(富馬酸+琥珀酸)/α-KG的比值可以得出，鞣花酸能有效改善對(duì)TET活性的抑制作用，從而影響TCA循環(huán)穩(wěn)態(tài)來(lái)預(yù)防糖尿病小鼠心功能障礙。利用鞣花酸重塑心臟DNA 5hmC水平這一藥理機(jī)制，為預(yù)防糖尿病的心功能障礙提供了新的方法。ACQUADRO等[10]使用特定的抗病毒試驗(yàn)研究了鞣花酸的作用機(jī)制，結(jié)果表明鞣花酸具有抗寨卡病毒的活性，可預(yù)防寨卡病毒感染，并能顯著減少寨卡病毒子代的產(chǎn)生。

1.4 沒(méi)食子酸 沒(méi)食子酸是石榴葉提取物中多酚類化合物的主要成分之一，具有抗炎、抗氧化、抑菌、保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)等功效。其中沒(méi)食子酸的抗炎作用可以在脂多糖誘導(dǎo)的腹膜炎中得到體現(xiàn)，MARQUES等[11]通過(guò)建立脂多糖誘導(dǎo)的急性腹膜炎大鼠模型，分析了沒(méi)食子酸等石榴葉水醇提取物的抗炎特性，實(shí)驗(yàn)表明沒(méi)食子酸能夠抑制急性炎癥中TNF-α的產(chǎn)生，具有抗炎特性。QU等[12]采用 Longa方法建立小鼠短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞模型來(lái)模擬人類缺血性腦損傷，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)沒(méi)食子酸可以通過(guò)改變小膠質(zhì)細(xì)胞的極化來(lái)減輕腦缺血或再灌注引起的血腦屏障損傷，并能減少整個(gè)大腦的神經(jīng)產(chǎn)生的炎癥相關(guān)應(yīng)激。證明使用沒(méi)食子酸，可有助于促進(jìn)神經(jīng)元存活，并使神經(jīng)功能隨著時(shí)間的推移有可能恢復(fù)，可預(yù)防或治療腦缺血或中風(fēng)等癥。石榴汁中的沒(méi)食子酸含量豐富，KUJAWSKA等[13]采用皮下注射魚藤酮(ROT)的方式誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生帕金森病病理狀態(tài)構(gòu)建模型，并用石榴汁給藥研究其對(duì)多巴胺釋放和帕金森引起的行為缺陷的改善情況，發(fā)現(xiàn)石榴汁給藥能夠恢復(fù)腦DA水平及其代謝產(chǎn)物多巴酚丁胺的損失，防止ROT誘導(dǎo)的中腦DA耗竭，從而阻止SNpc中DAE能神經(jīng)元的丟失，減輕行為缺陷。

1.5 花青素 花青素是石榴花呈色的主要色素，屬于石榴花的特征性化合物。石榴花中最常見花青素為3-O-葡萄糖苷和3,5-O-二葡萄糖苷苷元的衍生物，包括天竺葵素、矢車菊素、飛燕草素等化合物?；ㄇ嗨鼐哂锌寡趸?、抗癌、降血脂、抗衰老、抑菌等多種活性。XU等[14]發(fā)現(xiàn)石榴花能夠抑制脂多糖(LPS)刺激的 RAW264.7巨噬細(xì)胞中NO、PGE2和促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1b)的產(chǎn)生，以及 iNOS 和COX2的蛋白表達(dá)。其中花青素作為石榴花提取物的主要成分，可以顯著抑制 LPS誘導(dǎo)的NF-κB活化及MAPKs磷酸化。因此，可以考慮將石榴花作為原材料，應(yīng)用于治療炎癥相關(guān)疾病的潛在抗炎劑的研發(fā)中。與此同時(shí)，天然來(lái)源的花青素可干預(yù)、治療阿爾茨海默病(AD)的加重，最大程度地減少AD腦中氧化應(yīng)激、膽堿能功能障礙、膜電位調(diào)節(jié)異常等病理狀態(tài)，改善與AD相關(guān)的認(rèn)知缺陷等癥狀。SURESH等[15]的研究為石榴花用于AD提供了新的分子靶點(diǎn)與線索。

1.6 槲皮素 槲皮素作為一種黃酮醇類化合物廣泛存在于石榴花中，是石榴花正丁醇及部分水提物中的主要活性成分之一。同時(shí)，槲皮素也是石榴花的降糖活性成分，與高脂血癥調(diào)節(jié)脂質(zhì)的生物過(guò)程及代謝過(guò)程的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。LI等[16]利用棕櫚酸酯建立3T3-L1前脂肪細(xì)胞凋亡模型，模擬體內(nèi)游離脂肪酸的作用，研究石榴花對(duì)前脂肪細(xì)胞凋亡及胰島素抵抗的影響，發(fā)現(xiàn)槲皮素能不同程度地改善 3T3-L1葡萄糖攝入脂肪細(xì)胞的胰島素抵抗，改善p-Akt、PI3K、Glut4蛋白表達(dá)，同時(shí)還可增強(qiáng) PPARγ蛋白表達(dá)，表明其對(duì)胰島素抵抗具有良好的作用。實(shí)驗(yàn)證明，槲皮素主要是通過(guò)PI3K-AKT信號(hào)通路介導(dǎo)PPARγ表達(dá)，雙向調(diào)節(jié)3T3-L1細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。這為石榴花抗T2DM、肥胖及降脂作用提供了理論依據(jù)，同時(shí)對(duì)胰島素抵抗、高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)疾病的防治也具有重要意義。

1.7 石榴酸 石榴籽的藥理活性極其豐富。石榴籽油以其含量較高的石榴酸，在抗腫瘤、抗氧化、預(yù)防心血管疾病和降血糖等方面展現(xiàn)出了一定的作用。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，石榴籽油在體外有很好的抗氧化效果,石榴酸可通過(guò)多種潛在機(jī)制減輕氧化應(yīng)激，包括抑制ROS生成、增加谷胱甘肽過(guò)氧化物酶水平、減少炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和丙二醛(MDA)水平等[17]。在與維生素E的配伍應(yīng)用中,其抗氧化作用更為明顯。大量的實(shí)驗(yàn)研究和一些臨床研究對(duì)石榴酸影響血糖參數(shù)的結(jié)果進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)石榴酸可通過(guò)增加胰島素分泌以及 GLUT4表達(dá)的上調(diào)和激活來(lái)改善血糖參數(shù)，揭示了石榴酸調(diào)控胰島素水平的積極作用。與此同時(shí)，石榴酸可以改善血脂異常，降低IL-6、TNF-α等炎性因子的表達(dá)，發(fā)揮其抗炎、降血脂的作用。此外,石榴籽油還具有抗腫瘤作用，研究[18]發(fā)現(xiàn)石榴籽油在促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡的同時(shí)還可抑制其增殖，抗乳腺癌效果顯著，具有開發(fā)應(yīng)用價(jià)值。

2 石榴在各類疾病中的研究

2.1 癌癥 石榴及其提取物抗腫瘤的作用被廣泛關(guān)注，可抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。研究[19]表明，以人口腔癌細(xì)胞Ca9-22、HSC-3和OC-2為研究對(duì)象，對(duì)石榴提取物的抗癌活性進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)石榴提取物可降低線粒體質(zhì)量、減少mtDNA拷貝數(shù)和線粒體生物發(fā)生，通過(guò)線粒體損傷機(jī)制發(fā)揮抗口腔癌細(xì)胞增殖和凋亡的作用。除此之外，對(duì)結(jié)腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌等諸多癌癥均顯示出一定的抗癌作用。在乳腺癌中，石榴表現(xiàn)出抗芳香酶和抗雌激素活性，通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/Smads途徑，降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，下調(diào)參與DNA損傷的基因表達(dá)等方面起到抗癌效果[20]。

2.2 炎癥 石榴對(duì)慢性炎癥性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、慢性阻塞性肺病或炎癥性腸病(IBD)等均有影響。以RA為例，BALBIR-GURMAN等[21]發(fā)現(xiàn)，食用石榴可降低活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的血清氧化應(yīng)激水平，從而降低該疾病的活動(dòng)性。在KARWASRA等[22]構(gòu)建的RA的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，石榴皮提取物通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路，發(fā)揮減輕炎癥和關(guān)節(jié)功能障礙的作用。石榴的攝入恢復(fù)了組織中耗盡的MDA水平和升高的抗氧化劑超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平，從而揭示了其抑制ROS的潛力，具有顯著的抗炎和抗關(guān)節(jié)炎活性。

2.3 高血糖癥 石榴對(duì)高血糖癥狀的影響集中體現(xiàn)在對(duì)糖尿病的改善作用。石榴籽油作為石榴酸的豐富來(lái)源，在T2DM中顯示出潛在的治療效果。石榴酸通過(guò)減少炎性細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及作為PPARγ激動(dòng)劑的抗氧化特性來(lái)降低胰島素抵抗，改善T2DM癥狀[23]。與此同時(shí)，對(duì)于糖尿病伴有的并發(fā)癥，石榴同樣也具有保護(hù)作用。例如AN等[17]發(fā)現(xiàn)，安石榴苷通過(guò)TXNIP/NLRP3通路抑制焦亡，對(duì)糖尿病腎病起到一定的保護(hù)功效。

2.4 代謝類疾病 代謝類疾病主要是指機(jī)體的物質(zhì)代謝或能量代謝異常而表現(xiàn)出代謝性紊亂。對(duì)于脂質(zhì)代謝，HOU等[24]研究表明，石榴汁能降低健康個(gè)體血漿中的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，調(diào)節(jié)血漿中的TG、TC和LDL-C水平。對(duì)于心血管代謝的保護(hù)作用，補(bǔ)充石榴汁可顯著降低IL-6、TNF-α和高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平,阻礙了CRP的產(chǎn)生，降低hs-CRP水平CRP的蛋白刺激與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的并發(fā)癥因子的合成，有效減輕血管功能障礙[25]。

2.5 感染性疾病 石榴中的有效成分常與抗菌藥等聯(lián)合使用，用于協(xié)同治療某些細(xì)菌感染疾病。石榴皮中含有大量的酚類和皂苷類等成分，對(duì)不同的革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌具有顯著的廣譜抗菌活性。石榴提取物中所富含的鞣花酸，可與莫西沙星協(xié)同抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)[26]。當(dāng)鞣花酸與莫西沙星組合時(shí)，分級(jí)抑菌濃度指數(shù)小于0.5。鞣花酸具有高度親脂性，可抑制MRSA DNA-回旋酶和防止DNA切割。ALMATAR等[27]同樣也對(duì)石榴汁的協(xié)同抗菌作用作出評(píng)估，采用石榴汁聯(lián)合利福平的方式，對(duì)耐多藥結(jié)核分枝桿菌臨床分離株進(jìn)行抗菌能力檢測(cè)，結(jié)果顯示，石榴汁與利福平具有顯著的協(xié)同作用，菌株生長(zhǎng)受到明顯抑制。

2.6 其他 石榴除了有改善上述疾病的功效之外，還具有許多其他的藥理活性。石榴汁富含可溶性多酚，具有顯著的抗高血壓作用[28]。與此同時(shí)，日常飲用石榴汁可以起到對(duì)心血管的保護(hù)作用，降低冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[29]。骨質(zhì)疏松癥是一種常見的代謝性骨損傷,石榴中的有效成分安石榴苷可抑制破骨細(xì)胞的形成，對(duì)骨質(zhì)疏松的保護(hù)作用[30]。由此可見，石榴具有豐富的藥理活性，可應(yīng)用于治療的疾病十分廣泛。

3 小結(jié)與展望

石榴具有豐富的藥用活性成分，其藥理活性在應(yīng)用于癌癥、炎癥、高血糖癥等疾病時(shí)可以得到充分體現(xiàn)。由于石榴不同部位所含的成分不同，故應(yīng)以準(zhǔn)確把握石榴中含有的各種化學(xué)成分為前提，對(duì)具有應(yīng)用價(jià)值的成分進(jìn)行藥理活性的驗(yàn)證，選擇適宜的處理方法，應(yīng)用于臨床或制藥等醫(yī)學(xué)研究。隨著對(duì)石榴藥用研究的深入，石榴的藥用研究方向還將呈現(xiàn)細(xì)致化與多元化的發(fā)展趨勢(shì)。對(duì)此，應(yīng)特別注重石榴藥理活性的研究工作，合理有效地發(fā)揮石榴的藥用價(jià)值。