楊 燕，程倩倩,王 威,邵 玉,李 曼,王效靜

肺癌是各種癌癥相關(guān)死亡的首要原因[1-2]。其中小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)惡性程度高，占比10%～15%。該類腫瘤生長快速，早期容易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，具有高度侵襲性和致命性，這些特點導(dǎo)致大多數(shù)SCLC病人在確診時已處于疾病晚期階段，預(yù)后極差[3]。近年來，PD-L1抑制劑如Atezolizumab、Durvalumab讓廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)的治療有了一些突破[4-5]，但由于該類制劑在中國上市較國外晚，且上市后價格昂貴，導(dǎo)致單純化療在一段時間內(nèi)將仍然是ES-SCLC的主流方案。一線化療是該類疾病的基石，但有效的療效預(yù)測方法和預(yù)后判斷生物標(biāo)志物的缺乏在一定程度上限制了病人的獲益。近年來，免疫炎癥指標(biāo)淋巴細胞-單核細胞比值(lymphocyte to monocyte ratio,LMR)協(xié)助判斷包括SCLC在內(nèi)的多種惡性腫瘤的療效和預(yù)后的作用被多項研究[6-10]所證實。其中GO等[9]發(fā)現(xiàn)，診斷時的LMR可預(yù)測在接受一線化療或放化療的SCLC病人的療效和預(yù)后，但該研究沒有對局限期和廣泛期SCLC進行區(qū)分。QI等[11]在研究基線LMR對使用免疫聯(lián)合化療治療ES-SCLC病人預(yù)后預(yù)測價值時發(fā)現(xiàn)，LMR并不是其獨立預(yù)后因素?？梢?，LMR在ES-SCLC病人中的臨床價值值得進一步探索。本研究選擇接受一線化療的ES-SCLC病人，探討LMR對病人一線化療療效及生存的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年1月至2022年1月在我院腫瘤內(nèi)科治療的50例ES-SCLC病人臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)確診為SCLC；經(jīng)影像學(xué)確診為廣泛期；可測量病灶≥1個；接受一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療≥2個周期；臨床資料完整且可被追溯。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腫瘤及亞型；合并使用其他抗腫瘤治療手段；既往接受過針對晚期階段的系統(tǒng)治療。

1.2 方法 納入病人均接受“鉑類聯(lián)合依托泊苷”或“鉑類聯(lián)合伊立替康”的雙藥方案治療。具體參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、中國臨床腫瘤學(xué)會等國內(nèi)外SCLC診療指南或規(guī)范。收集病人性別、年齡、吸煙史、ECOG評分、病理資料、漿膜腔積液情況、原發(fā)灶情況、遠處轉(zhuǎn)移情況、療效評價情況和進展時間等臨床資料。通過醫(yī)院復(fù)查或電話隨訪等方式獲取病人病情進展時間和死亡時間，隨訪截止日期為2022年3月。記錄病人一線化療前外周血淋巴細胞、單核細胞計數(shù)，并計算LMR：LMR=外周血淋巴細胞計數(shù)(109/L)/外周血單核細胞計數(shù)(109/L)。根據(jù)受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線確定LMR最佳截斷值，取最大約登指數(shù)時所對應(yīng)的指標(biāo)值，將病人分為高、低LMR 2組，比較2組ES-SCLC病人一線化療療效和預(yù)后的差異。

1.3 療效評價 近期療效參照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版進行，包括：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)，客觀有效率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)。遠期療效觀察無進展生存時間(progression-free survival，PFS)和總生存時間(overall survival，OS)。PFS：病人從開始一線治療至出現(xiàn)疾病進展或死亡的時間，OS：病人從開始一線治療至因任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、χ2檢驗；應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制2組生存曲線，采用log-rank檢驗比較；使用Cox回歸分析篩選預(yù)后因素。均為雙側(cè)檢測，檢測水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 ES-SCLC病人基線血清LMR與臨床特征的關(guān)系 納入ES-SCLC病人共50例，年齡45～88歲，男45例(90%)?；€LMR與病人是否患有低蛋白血癥和骨轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)；而年齡、性別、吸煙狀況、ECOG評分、有無肺部炎癥、有無漿膜腔積液、有無臟器、腦以及肝轉(zhuǎn)移均與基線LMR無關(guān)(P>0.05)(見表1)。

2.2 LMR與一線化療療效的關(guān)系 50例ES-SCLC病人一線化療后，CR 0 例，PR 25例，SD 18例，PD 7例。ORR為50.0%，DCR為86.0%。LMR最佳截斷值為3.08，高LMR組22例，化療療效評價為CR或PR的病人15例，PD或SD為7例；低LMR組28例，化療療效評價為CR或PR的病人10例，PD或SD為18例。分析發(fā)現(xiàn)，基線LMR越高，一線化療療效越好(χ2=5.20，P<0.05)(見表2)。

2.3 LMR與ES-SCLC病人一線化療PFS的關(guān)系 50例病人中位PFS為7.4個月。LMR最佳截斷值為3.16，其中高LMR組20例，低LMR組30例，中位PFS分別為9.0個月與5.8個月。生存結(jié)果分析提示，PFS在高、低LMR組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.50,P<0.05)(見圖1)。單因素Cox回歸分析表明，有無臟器轉(zhuǎn)移和基線LMR與PFS相關(guān)(P<0.05)(見表3)。將有無臟器轉(zhuǎn)移和基線LMR納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，有無臟器轉(zhuǎn)移和基線LMR均是ES-SCLC病人PFS的獨立預(yù)測因素(P<0.05)(見表4)。

表1 ES-SCLC病人基線血清LMR與臨床特征的關(guān)系

表2 ES-SCLC病人基線血清LMR與一線化療療效的關(guān)系(n)

2.4 LMR與ES-SCLC病人OS的關(guān)系 50例病人中位OS為11.0個月。LMR最佳截斷值為3.16，其中高LMR組20例，低LMR組30例，中位OS分別為18.5個月和9.7個月。生存結(jié)果分析提示，OS在高、低LMR組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.47,P<0.01)(見圖2)。單因素Cox分析顯示，性別、有無臟器轉(zhuǎn)移和基線LMR與OS相關(guān)(P<0.05～P<0.01)(見表5)。將性別、有無臟器轉(zhuǎn)移和基線LMR納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，性別、有無臟器轉(zhuǎn)移和基線LMR均是ES-SCLC病人OS的獨立預(yù)測因素(P<0.05～P<0.01)(見表6)。

表3 ES-SCLC病人PFS的單因素Cox回歸分析

表4 ES-SCLC病人PFS的多因素Cox回歸分析

表5 ES-SCLC病人OS的單因素Cox回歸分析

表6 ES-SCLC病人OS的多因素Cox回歸分析

3 討論

本研究納入的50例病人，一線化療的近期療效評價指標(biāo)ORR為50.0%、DCR為86.0%，遠期療效評價指標(biāo)中位PFS為7.4個月、中位OS為11.0個月。國際研究[5]中卡鉑聯(lián)合依托泊苷化療組的中位PFS 4.3個月、中位OS 10.3個月。CHENG等[12]研究中，順鉑聯(lián)合依托泊苷作為ES-SCLC病人一線治療方案的ORR為53.9%、DCR為85.5%，中位PFS為5.3個月、中位OS為9.7個月。其中，本研究PFS相較于臨床試驗長，考慮是病人未能接受和臨床試驗一樣嚴(yán)密的醫(yī)學(xué)觀察，復(fù)查不規(guī)律或者影像學(xué)評估滯后所致。本研究其余療效評價指標(biāo)與臨床試驗高度一致，可見，本中心研究數(shù)據(jù)具有一定的代表性。

近年來，腫瘤與免疫、炎癥反應(yīng)的關(guān)系被廣泛研究。腫瘤細胞在免疫逃逸的同時，可以通過全身炎癥反應(yīng)創(chuàng)造有利的微環(huán)境，來促進其自身生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[13]。淋巴細胞包括CD8+細胞毒性T細胞(CD8+cytotoxic T cells,CTL)和CD4+輔助性T細胞(CD4+helper T cells,Th)，是免疫系統(tǒng)的主要成分。CTL可通過組織相容復(fù)合體Ⅰ類分子殺傷腫瘤細胞，Th主要通過激活CTL、NK細胞，及產(chǎn)生腫瘤壞死因子等發(fā)揮免疫作用[14]。因此，淋巴細胞減少將導(dǎo)致機體抗腫瘤免疫應(yīng)答能力減弱，使腫瘤易于進展和擴散，進而影響病人的治療效果和轉(zhuǎn)歸。外周血淋巴細胞計數(shù)的減少與包括ES-SCLC在內(nèi)的多種惡性腫瘤病人較短的OS相關(guān)[15-17]，因此，本研究推斷淋巴細胞計數(shù)可有效反映宿主的免疫功能，從而影響預(yù)后。單核細胞可參與病原體的清除和炎癥反應(yīng)，與此同時，其在粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和白細胞介素(IL)-4的作用下可刺激T淋巴細胞活化[18]，因此單核細胞也是免疫細胞的重要組成部分。單核細胞趨化到腫瘤組織后，可分化成腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophages,TAMs)。TAMs是腫瘤組織中炎癥浸潤的重要部分，可促進許多生長因子等物質(zhì)的產(chǎn)生，進而促進腫瘤侵襲和遷移[19-20]。另外，TAMs和腫瘤細胞可通過產(chǎn)生IL-10來削弱CTL的抗腫瘤反應(yīng)[21]，從而幫助腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。因此，腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)可抑制機體免疫力。我們推測，結(jié)合這兩個參數(shù)獲得的LMR可對機體的免疫應(yīng)答能力和腫瘤負荷水平進行有效評估。

本研究結(jié)果顯示，由基線血清淋巴細胞和單核細胞計數(shù)計算所得的LMR值是ES-SCLC獨立預(yù)后指標(biāo)，LMR越低，預(yù)后越差。淋巴細胞計數(shù)低、單核細胞計數(shù)高提示宿主免疫應(yīng)答能力較差和腫瘤負荷較重，往往反映腫瘤病人的預(yù)后不佳。這與之前LMR對多種惡性腫瘤預(yù)后影響的研究[8-10]結(jié)果相一致，共同支持較低的LMR與ES-SCLC病人較短的PFS和OS相關(guān)這一研究發(fā)現(xiàn)。關(guān)于PFS、OS的Cox回歸分析結(jié)果表明，有無臟器轉(zhuǎn)移是PFS、OS的獨立預(yù)測指標(biāo)，性別和OS相關(guān)。MINAMI等[22]發(fā)現(xiàn)，有無臟器轉(zhuǎn)移是ES-SCLC病人的獨立預(yù)后因素，因為腫瘤負荷會影響病人預(yù)后；而性別與OS不相關(guān)。但許文娟等[23]發(fā)現(xiàn)，性別是SCLC病人的獨立預(yù)后指標(biāo)，可能與基因易感性、激素水平等對生存狀況產(chǎn)生的影響相關(guān)。因此，性別與ES-SCLC病人OS的相關(guān)性尚待進一步明確。

另外本研究還發(fā)現(xiàn)，基線LMR可預(yù)測ES-SCLC的一線化療療效，體現(xiàn)在LMR越低，化療療效越差。這與既往在多種腫瘤上探索LMR的療效預(yù)測價值的研究[6-8]發(fā)現(xiàn)一致。TAMs可通過增加腫瘤基質(zhì)密度、誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等過程，影響化療藥物進入腫瘤細胞，同時增強腫瘤細胞自身抗凋亡能力，從而參與腫瘤的化療耐藥[24]。而且，由單核巨噬細胞產(chǎn)生的IL-6也被發(fā)現(xiàn)可通過分泌抗凋亡蛋白增加肺癌對化療藥物的耐藥性[25]。這些研究均支持LMR有作為惡性腫瘤化療療效預(yù)測標(biāo)志物的潛在價值。

本研究在對LMR與ES-SCLC臨床變量關(guān)系分析時發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥、骨轉(zhuǎn)移病人LMR更低。在應(yīng)答腫瘤過程中，單核巨噬細胞通過分泌腫瘤壞死因子α，進而抑制白蛋白的合成；另外其釋放的炎癥因子損傷內(nèi)皮細胞，也可以導(dǎo)致毛細血管通透性增加，血清白蛋白漏出，因此LMR指標(biāo)一定程度上可以間接反映血清白蛋白含量,這一點也在其他惡性腫瘤的研究[26]中得到證實。肺癌骨轉(zhuǎn)移大多是溶骨型病變，擴散到骨髓中的腫瘤細胞可分泌多種炎癥因子，這些細胞因子通過激活RANKL通路產(chǎn)生成熟的破骨細胞，引起骨吸收[27]。淋巴細胞可直接或間接殺傷腫瘤細胞，因此骨轉(zhuǎn)移病人外周血淋巴細胞計數(shù)可能相對較低，同時該類病人因炎癥因子釋放影響單核細胞計數(shù)，導(dǎo)致其LMR傾向于更低。

綜上所述，LMR是一種計算簡便、易于獲得的免疫炎癥指標(biāo)，有作為預(yù)測ES-SCLC病人一線化療療效和預(yù)后生物標(biāo)志物的潛在價值，未來檢測基線LMR對于該類病人的疾病管理具有重要意義。但本研究結(jié)果基于小樣本的單中心回顧性數(shù)據(jù)，在本研究結(jié)論推廣前需更大樣本量的多中心前瞻性研究對其進行驗證。