毛玉鋒，劉詩洋，郭玉明，李元元，王福生

新型冠狀病毒感染(COVID-19)的大流行已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題，截至2022年11月15日，全球已有超6.35億人感染，其中有661萬人死亡[1]。為降低疾病的危害，我國學(xué)者積極開展了COVID-19診斷、治療以及疫苗的研發(fā)，并通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其安全性和有效性。而出于倫理和科學(xué)兩方面的考量，臨床試驗(yàn)注冊既是醫(yī)學(xué)研究倫理的需要，也是研究者的責(zé)任和義務(wù)。一方面為提高臨床試驗(yàn)的透明度，試驗(yàn)在正式開始前都應(yīng)在臨床試驗(yàn)網(wǎng)站進(jìn)行注冊[2]；同時(shí)，臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循倫理的基本原則，以保障受試者的權(quán)益及健康[3]。美國臨床試驗(yàn)注冊中心(ClinicalTrials.gov)和中國臨床試驗(yàn)注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry， ChiCTR)是我國研究者常用的注冊平臺(tái)。在新冠疫情爆發(fā)的近3年時(shí)間里，我國研究者在上述兩個(gè)平臺(tái)注冊的COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)共有1 560項(xiàng)，平均每月注冊超過40項(xiàng)，為更好地了解我國研究者在新冠疫情期間注冊臨床試驗(yàn)的具體情況以及可能存在的倫理問題，我們對上述兩個(gè)平臺(tái)中我國COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了回顧性分析，以期為我國未來的臨床試驗(yàn)注冊管理提供借鑒，為新突發(fā)傳染病等公共衛(wèi)生事件臨床倫理的規(guī)范化提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 以新型冠狀病毒肺炎、新型冠狀病毒、Corona Virus Disease 2019、COVID-19和SARS-CoV-2為關(guān)鍵詞，在ClinicalTrials.gov和ChiCTR網(wǎng)站上檢索自2020年1月1日至2022年11月15日注冊的COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)，排除了第一單位非中國或信息不全的研究。疫情相關(guān)數(shù)據(jù)來源于中國疾控“新型冠狀病毒肺炎疫情分布”[4]。

1.2 信息提取及統(tǒng)計(jì)方法 對檢索到的臨床試驗(yàn)的基本信息進(jìn)行提取，包括：注冊號、注冊題目、注冊日期、注冊單位(第一單位)、研究標(biāo)題、研究類型、研究狀態(tài)和干預(yù)方法、是否獲取知情同意、是否上傳倫理批件以及是否共享試驗(yàn)成果等。采用Microsoft-Excel數(shù)據(jù)庫對提取到的數(shù)據(jù)信息進(jìn)行管理，使用統(tǒng)計(jì)描述的方法進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索流程及結(jié)果 2020年1月1日至2022年11月15日，我國在ClinicalTrials.gov和ChiCTR上共注冊COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)1 599項(xiàng)(其中ClinicalTrials.gov 491項(xiàng)，ChiCTR 1 108項(xiàng))。經(jīng)過篩查后排除第一單位非中國的36項(xiàng)，信息不全的3項(xiàng)，最終共納入1 560項(xiàng)(其中ClinicalTrials.gov 481項(xiàng)，ChiCTR 1 079項(xiàng))。

2.2 我國COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量的時(shí)空分布

2.2.1 注冊數(shù)量隨時(shí)間變化特點(diǎn) 根據(jù)項(xiàng)目注冊時(shí)間，將2020年1月1日至2022年11月15日在ClinicalTrials.gov和ChiCTR注冊的COVID-19相關(guān)的臨床試驗(yàn)按照月份劃分，發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)注冊時(shí)間峰值出現(xiàn)在2020年2-4月，其中2020年2月注冊數(shù)量最多，占總注冊量的21.22%(331/1 560)，包括ClinicalTrials.gov 47項(xiàng)和ChiCTR 284項(xiàng)；其次以2020年3月(18.53%，289/1 560)和2020年4月(7.12%，111/1 560)較多(見圖1)。

2.2.2 注冊數(shù)量及新增確診人數(shù)的地域分布特點(diǎn) 截至2022年11月15日，除海南、青海和西藏外，我國大部分省級行政區(qū)均有COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊。全國省級行政區(qū)平均注冊量為46項(xiàng)，其中注冊量最多的為湖北省(286項(xiàng))。根據(jù)各省份臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量與確診人數(shù)得出每項(xiàng)臨床試驗(yàn)可招募受試者數(shù)量的理論值(即理論最大值)，全國平均每個(gè)臨床試驗(yàn)最多可招募受試者5 779人，項(xiàng)目最多可容納病例數(shù)較少的分別是江蘇省(37例)和北京市(39例)(見表1)。除香港和臺(tái)灣外，其他省級行政區(qū)COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊量與累計(jì)確診人數(shù)基本呈正相關(guān)關(guān)系。

表1 各省級行政區(qū)每月新增確診人數(shù)與COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量(n)

2.3 我國COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊的基本特征 根據(jù)研究類型將其分為診斷試驗(yàn)、干預(yù)性研究、觀察性研究、預(yù)防性研究和其他類型研究，其中干預(yù)性研究占比最高54.04%(843/1 560)，其次為觀察性研究38.72%(604/1 560)。其中，2020年2月是干預(yù)性研究的注冊高峰，占干預(yù)性研究的25.98%(219/843)，2020年3月是觀察性研究和診斷試驗(yàn)的注冊高峰，分別占觀察性研究和診斷試驗(yàn)的24.34%(147/604)和34.69%(17/49)。根據(jù)研究狀態(tài)分為尚未招募、招募中、完成、暫停/終止、撤銷和未知，多數(shù)研究目前處于招募中(711/1 560，45.58%),處于尚未招募和完成招募狀態(tài)的研究分別占33.85%(528/1 560)和14.36%(224/1 560)。在完成受試者招募的224項(xiàng)研究中疫苗相關(guān)臨床試驗(yàn)占比最多(18.30%，41/224)。在納入的研究中分別有11.41%(178/1 560)、9.68%(151/1 560)和19.68%(307/1 560)的研究沒有知情同意、未獲得或未上傳倫理委員會(huì)批件和不公開試驗(yàn)結(jié)果文件(見表2)。

表2 我國COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊基本狀況[n;百分率(%)]

2.4 我國COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)的主要研究內(nèi)容 我國COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)研究類型中干預(yù)性研究占比最多(54.04%，843/1 560)，將干預(yù)性研究根據(jù)研究內(nèi)容劃分為疫苗(23.96%，202/843)、化學(xué)藥品(22.89%，193/843)、中醫(yī)藥療法(18.15%，153/843)、生物及血制品(10.68%，90/843)、心理衛(wèi)生(3.44%，29/843)、中西醫(yī)結(jié)合(2.85%，24/843)、醫(yī)療器械(3.20%，27/843)、康復(fù)理療(4.39%，37/843)及其他(11.15%，94/843)多個(gè)方面。其中疫苗相關(guān)臨床試驗(yàn)按用途劃分，預(yù)防性疫苗占比99.01%(200/202)，治療性疫苗占比0.99%(2/202)；按疫苗類型劃分，滅活疫苗(30.69%，62/202)、重組疫苗(21.78%，44/202)和mRNA疫苗(12.87%，26/202)較多；化學(xué)藥品中利托那韋(11.92%，23/193)和羥氯喹(7.25%，14/193)較多；生物及血制品臨床試驗(yàn)中干細(xì)胞療法(34.44%，31/90)和單克隆抗體(10.00%，9/90)較多；中醫(yī)藥研究雖然整體占比不高，但治療手段涉及藥物、針灸、艾灸、拔罐及功法等多個(gè)方面(見圖2)。

3 討論

2020年以來，COVID-19的爆發(fā)給全球帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，由于該疾病爆發(fā)初期，對其病原體種類、感染機(jī)制等的前期研究基礎(chǔ)較為薄弱，短期內(nèi)缺乏有效的干預(yù)應(yīng)對措施，因此，針對其臨床診治防的臨床研究需求較為突出。但是，臨床試驗(yàn)科學(xué)性及倫理問題的缺失可能會(huì)造成研究項(xiàng)目的質(zhì)量不佳，以及醫(yī)療和病例資源等的浪費(fèi)。因此，規(guī)范化地開展臨床試驗(yàn)更有利于闡明突發(fā)傳染病的特點(diǎn)，為其診斷和治療提供充分可靠的臨床依據(jù)。通過分析近3年來我國研究者注冊的1 560項(xiàng)COVID-19相關(guān)臨床試驗(yàn)的注冊特點(diǎn)，我們有以下幾點(diǎn)認(rèn)識(shí)。

3.1 研究設(shè)計(jì)的可行性 本研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)多分布于確診人數(shù)較多的地區(qū)或經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療發(fā)達(dá)地區(qū)，如湖北、上海和北京等，這些地區(qū)更利于招募受試者和保證研究的質(zhì)量。然而，注冊地確診總?cè)藬?shù)可能與開展臨床試驗(yàn)項(xiàng)目所需樣本量有明顯偏差，例如江蘇的平均每項(xiàng)臨床試驗(yàn)可招募受試者數(shù)量的理論值為37例，北京為39例。即使存在注冊地點(diǎn)與招募地點(diǎn)并不統(tǒng)一或者多中心研究的情況，樣本量可能還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，這樣可能會(huì)影響研究進(jìn)展及時(shí)效性。

突發(fā)傳染性疾病流行時(shí)的臨床試驗(yàn)資源十分有限，研究者應(yīng)充分考慮試驗(yàn)實(shí)施的可行性，合理設(shè)計(jì)樣本量及項(xiàng)目實(shí)施地點(diǎn)，確保樣本量充足和項(xiàng)目的順利完成，保障受試者的利益，實(shí)現(xiàn)社會(huì)效益最大化。《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[5]要求臨床試驗(yàn)方案需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理來設(shè)計(jì)合適的樣本量；《傳染病爆發(fā)倫理問題管理指南》[2]指出研究者應(yīng)根據(jù)具體案例選擇合適的研究方法；我國新冠疫情期間藥物臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則[6]也提出，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)施應(yīng)充分考慮受試者入組、評價(jià)指標(biāo)和評價(jià)方法等可能面臨的問題。

3.2 研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性 面臨像COVID-19這樣的突發(fā)傳染性疾病時(shí)，研究者需要迅速根據(jù)研究目的設(shè)計(jì)符合科學(xué)性的研究方案?！逗諣栃粱浴穂7]、《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理準(zhǔn)則》[8]及《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[5]等均提出研究方案必須符合公認(rèn)的科學(xué)原理，有充分的理論及文獻(xiàn)支持；世界衛(wèi)生組織(WHO)頒布的《傳染病爆發(fā)倫理問題指南》[2]準(zhǔn)則8傳染病爆發(fā)期間的研究指出，研究者必須確保研究具有科學(xué)依據(jù)并增加社會(huì)價(jià)值。

經(jīng)檢索顯示化學(xué)藥品相關(guān)干預(yù)性研究有193項(xiàng)，這些研究中大部分選擇將原有的安全性較好的抗病毒、抗瘧疾藥物應(yīng)用于COVID-19病人，缺乏必要的理論依據(jù)和研究基礎(chǔ)支撐，同時(shí)存在對同一藥物、同一人群進(jìn)行重復(fù)注冊的問題(如羥氯喹用于普通型或輕型的COVID-19病人等)，可能會(huì)對醫(yī)療資源及受試者利益產(chǎn)生潛在的不良影響。

3.3 研究的知情同意、倫理審查及數(shù)據(jù)共享 知情同意、倫理審查及數(shù)據(jù)共享對于臨床試驗(yàn)的開展至關(guān)重要[11]。然而，本研究數(shù)據(jù)表明，注冊的臨床試驗(yàn)存在知情同意、倫理審查和數(shù)據(jù)共享等方面的缺陷問題。其中8項(xiàng)研究既沒有知情同意和倫理審查，也沒有選擇公開試驗(yàn)結(jié)果。在沒有知情同意的178項(xiàng)研究中，觀察性研究占比75.28%(134/178)，診斷性研究占比10.67%(19/178)，且大部分研究并不符合豁免知情的條件。在沒有倫理審查的151項(xiàng)研究中，其中48.34%(73/151)的研究為觀察性研究，38.41%(58/151)為干預(yù)性研究；90.73%(137/151)的研究由醫(yī)院發(fā)起，4.64%(7/151)的研究由公司發(fā)起；其中27.81%(42/151)的研究為藥物(化學(xué)藥品/中醫(yī)藥/中西醫(yī)結(jié)合)相關(guān)研究，7.95%(12/151)為疫苗相關(guān)研究。共有307項(xiàng)研究選擇不公開試驗(yàn)結(jié)果文件。在缺少知情同意和倫理審查的臨床研究中，超過60%的項(xiàng)目注冊于2020年2-4月，可能受到疫情初期特殊環(huán)境及時(shí)間的影響，但仍然反映出多數(shù)研究倫理規(guī)范性的不足。

3.3.1 關(guān)于新突發(fā)傳染病背景下知情同意的新考量 知情同意是病人參加臨床試驗(yàn)合法且重要的權(quán)利，受試者簽署知情同意是保障其權(quán)益的一項(xiàng)重要措施。ChiCTR數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrials.gov無此類信息)檢索結(jié)果中，COVID-19相關(guān)未簽署知情同意書的研究有178項(xiàng)，但這些研究并不是所有都符合豁免知情同意的條件，這與我國的法律法規(guī)和國際準(zhǔn)則是相違背的。我國《民法典》[9]及《藥品管理法》[10]規(guī)定，臨床試驗(yàn)應(yīng)向受試者充分告知試驗(yàn)相關(guān)信息以獲得知情同意。《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[5]要求臨床試驗(yàn)需要在受試者充分理解試驗(yàn)情況后獲取知情同意?！逗諣栃粱浴穂7]提出，對于有知情同意能力的受試者，參加臨床試驗(yàn)必須是自愿的。

在突發(fā)傳染病疫情中，受試者可能處于恐慌狀態(tài)，研究者應(yīng)強(qiáng)化知情同意、避免誘導(dǎo)、充分評估臨床試驗(yàn)中干預(yù)措施給受試者帶來的風(fēng)險(xiǎn)，并在知情同意書中注明；倫理審查委員會(huì)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注這一問題，并給予研究者充分指導(dǎo)和嚴(yán)格審查。同時(shí)，結(jié)合突發(fā)傳染病疫情的特殊性，可以探索更為多樣化、靈活性的知情同意方式，例如若無法簽署紙質(zhì)版知情同意可考慮采取錄制視頻或音頻記錄知情同意過程等[11]。

3.3.2 倫理審查 通過檢索ChiCTR數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrials.gov無此類信息)顯示，有151項(xiàng)COVID-19相關(guān)研究未獲得倫理委員會(huì)審批。倫理審查是保障受試者權(quán)益的重要措施[5]；所有臨床試驗(yàn)應(yīng)經(jīng)過充分的獨(dú)立倫理審查程序[2]，獲得倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施[7-8]；審查內(nèi)容包括研究的科學(xué)性、安全性、受試者保護(hù)等方面[9]；在試驗(yàn)開展期間，倫理委員會(huì)將對實(shí)施過程進(jìn)行監(jiān)察[12]，及時(shí)記錄嚴(yán)重不良事件以保障受試者安全。

本研究納入的生物及血制品相關(guān)研究有90項(xiàng)，其中干細(xì)胞相關(guān)研究有31項(xiàng)，2015年7月20日我國藥監(jiān)局發(fā)布的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》[13]指出，倫理委員會(huì)應(yīng)對干細(xì)胞相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行獨(dú)立倫理審查；2017年12月22日發(fā)布的《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[14]指出，細(xì)胞治療中的細(xì)胞來源、操作、臨床試驗(yàn)過程都應(yīng)符合倫理要求，對于此類研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，嚴(yán)格按照法律法規(guī)進(jìn)行倫理審查。

在COVID-19疫情初期面臨著倫理審查的困難，尚未建立健全的相關(guān)法律法規(guī)，直至2020年7月20日國家藥監(jiān)局頒發(fā)了《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交原則(試行)》，為COVID-19疫情期間臨床試驗(yàn)倫理審查提供了相關(guān)法規(guī)指南。面臨短時(shí)間內(nèi)大量臨床試驗(yàn)注冊并申請倫理審查的情況，各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能存在倫理委員會(huì)對突發(fā)傳染病的倫理審查經(jīng)驗(yàn)的不足；此外，也應(yīng)客觀看待疫情的防控措施在一定程度上對倫理審查材料的提交和審查造成的困難。應(yīng)對上述問題，建議研究者可以選擇進(jìn)行簡易倫理審查程序或?qū)φ诔鯇彽捻?xiàng)目加急審查，若受疫情影響無法召開線下倫理審查會(huì)議，可采用線上遠(yuǎn)程會(huì)議模式[15]。

3.3.3 數(shù)據(jù)共享 新突發(fā)傳染病背景下的數(shù)據(jù)共享將有利于節(jié)約資源，加快疫情結(jié)束進(jìn)程，而通過檢索ChiCTR數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrials.gov無此類信息)顯示，有307項(xiàng)COVID-19相關(guān)研究選擇不公開試驗(yàn)結(jié)果文件。突發(fā)傳染性疾病的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果應(yīng)做到及時(shí)、透明、共享；數(shù)據(jù)共享的目的是為核實(shí)研究的真實(shí)性[16]，驗(yàn)證研究結(jié)果的可重復(fù)性和有效性；若研究結(jié)果符合預(yù)期，則有利于臨床決策、盡早結(jié)束大流行；若研究結(jié)果不符合預(yù)期，將有助于研究者規(guī)避無效方案、避免有限資源的浪費(fèi)。

本項(xiàng)研究仍存在一定的局限，我們僅對ClinicalTrials.gov和ChiCTR數(shù)據(jù)庫上中國關(guān)于COVID-19的這1 560項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了初步的描述，沒有納入其他國際臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)一級注冊機(jī)構(gòu)。從檢索結(jié)果中，我們欣喜地發(fā)現(xiàn)，中國研究者越來越重視臨床試驗(yàn)開展前的注冊，而研究方向涉及COVID-19的診、治、防等各個(gè)方面，相比于2003年的SARS，我國研究者的臨床注冊意識(shí)、受試者保護(hù)意識(shí)、倫理審查意識(shí)已經(jīng)顯著增強(qiáng)，但仍然有很大的改進(jìn)空間。