歐陽先進(jìn) 康 旭 郭婷婷 劉悅萍 常明明

北京農(nóng)學(xué)院生物與資源環(huán)境學(xué)院，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部華北都市農(nóng)業(yè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 102206

介孔二氧化硅納米粒（mesoporous silica nanoparticles，MSNs）一般＜500 nm，由于具有有序介孔結(jié)構(gòu)、比表面積大、孔隙大小可調(diào)的特點(diǎn)而引起廣泛關(guān)注。介孔二氧化硅在多個領(lǐng)域顯現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用價值，如藥物輸送[1]、生物成像[2]、生物傳感[3]、生物催化[4]、支架工程[5]等。

介孔二氧化硅負(fù)載藥物后可有效提高藥物在體內(nèi)的生物利用度，增加藥物靶向性，負(fù)載熒光分子后可清晰觀測到藥物在細(xì)胞內(nèi)部轉(zhuǎn)運(yùn)路徑。因此，介孔二氧化硅在腫瘤、糖尿病、成像等領(lǐng)域表現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景。此外，由于介孔二氧化硅表面易于修飾，使藥物在體內(nèi)的環(huán)境刺激釋放成為可能。隨著研究的深入，介孔二氧化硅作為基質(zhì)材料的多功能刺激響應(yīng)納米載體在藥物控釋領(lǐng)域的研究取得了巨大進(jìn)步[6]。本文從介孔二氧化硅表面是否被修飾介紹其在藥物控制釋放領(lǐng)域的應(yīng)用。

1 表面未經(jīng)修飾的MSNs 對藥物控制釋放的影響

多藥耐藥蛋白對藥物的外排作用是藥物輸送過程的主要屏障之一。Jia 等[7]將紫杉醇和中藥抗癌成分負(fù)載進(jìn)介孔二氧化硅，有效克服了多藥耐藥蛋白對藥物的外排作用。Xiong 等[8]構(gòu)建了雙藥負(fù)載脂質(zhì)納米顆粒用于控制藥物的釋放。Fe3O4@mSiO2-DOX 磁性納米粒子，在外加磁場的作用下可有效誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)介孔二氧化硅在靶向藥物載體等領(lǐng)域的應(yīng)用[9]。

2 表面被修飾的MSNs 對藥物控制釋放的影響

介孔二氧化硅作為藥物載體在生理?xiàng)l件下藥物突釋效果明顯。將功能分子修飾到介孔二氧化硅表面，可提高藥物靶向性，增加介孔二氧化硅環(huán)境刺激響應(yīng)性，有效避免藥物的突釋現(xiàn)象。采用納米閥門的方法可實(shí)現(xiàn)介孔二氧化硅對藥物分子的控制釋放。根據(jù)納米閥門的組成和形狀不同，可分為有機(jī)小分子、無機(jī)納米粒子、環(huán)狀分子等。

2.1 有機(jī)小分子

在無機(jī)納米粒子表面修飾具有刺激響應(yīng)功能的官能團(tuán)封堵MSNs 內(nèi)部的藥物，通過細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的刺激，實(shí)現(xiàn)藥物釋放。葡萄糖酸改性胰島素引起環(huán)磷酸腺苷的連續(xù)傳送刺激胰島素分泌[10]。Mal 等[11]將香豆素修飾在MSNs 表面，當(dāng)表面被照射310 nm 以上的紫外光時，香豆素形成二聚體，將藥物封裝在介孔材料內(nèi)部；當(dāng)照射波長低于250 nm 時，二聚體解聚釋放藥物，該動態(tài)可逆過程實(shí)現(xiàn)了光控藥物釋放。Liu 等[12]在MSNs 表面引入伯胺和仲胺官能團(tuán)，實(shí)現(xiàn)了藥物的pH 響應(yīng)控制釋放。Pan 等[13]利用MSNs 表面原位合成超薄ZIF-8 膜，可在酸性內(nèi)溶酶體中分解并觸發(fā)siRNA和化學(xué)治療藥物在細(xì)胞內(nèi)的釋放，從而顯著增強(qiáng)對耐藥癌細(xì)胞的治療效果（圖1）。Chang 等[14]采用聚多巴胺對負(fù)載去郁敏的MSNs 表面進(jìn)行修飾，設(shè)計(jì)得到pH敏感的MSNs 控釋給藥體系，同時聚多巴胺自身對腫瘤組織具有良好的光熱治療效果，為腫瘤組織的靶向治療提供了新的思路（圖2）；Guo 等[15]在此基礎(chǔ)上，通過MSNs 負(fù)載甲氨蝶呤通過局部經(jīng)皮給藥的方式治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治療效果更加穩(wěn)定（圖3）。

圖1 超薄ZIF-8 膜封裝的介孔二氧化硅siRNA 和藥物釋放模擬圖[13]

圖2 MSNs-DES-PDA 示意圖及透射電鏡圖[14]

圖3 MTX-mSiO2@PDA 控釋給藥系統(tǒng)釋藥過程示意圖[15]

2.2 無機(jī)納米粒子

對MSNs 表面修飾巰基DNA 和銀納米粒子，將藥物封裝在介孔內(nèi)部，當(dāng)該體系遇到谷胱甘肽時，銀納米粒子脫落，實(shí)現(xiàn)谷胱甘肽響應(yīng)藥物控制釋放[16]。硼酸酯鍵在介孔二氧化硅表面修飾超順磁性四氧化三鐵，通過pH 值變化實(shí)現(xiàn)介孔開關(guān)的可逆切換[17]。同樣，氨基對納米介孔二氧化硅表面進(jìn)行功能化修飾后，以CD44 為靶向受體實(shí)現(xiàn)對結(jié)腸癌的治療[18]。將順磁性Gd2O3與DOX 共同加載到MSNs 中，制備得到pH敏感和高性能MR 成像功能的治療型納米載體[19]。石墨烯量子點(diǎn)和MSNs 組成的GQDs-MSNs 復(fù)合納米顆?？杀O(jiān)測載體的細(xì)胞內(nèi)定位和藥物從載體的釋放途徑，并具有對pH 和溫度依賴的釋放行為[20]。Liu 等[21]采用縮醛官能團(tuán)將金納米粒子鍵接到MSNs 表面，制備具有pH 響應(yīng)性的藥物控制釋放體系（圖4）。

圖4 金納米粒子通過縮醛封裝于介孔二氧化硅表面制備的pH 敏感門控系統(tǒng)[21]

2.3 環(huán)狀分子

環(huán)狀分子通過與其他分子相互作用，可實(shí)現(xiàn)介孔二氧化硅納米載藥體系的進(jìn)一步功能化。目前，引入環(huán)狀分子的方法主要有兩種：一種是在介孔二氧化硅表面修飾小分子；另一種是通過具有刺激相應(yīng)性的基團(tuán)將環(huán)狀分子連接在介孔二氧化硅表面。通過組裝具有環(huán)境刺激響應(yīng)功能的環(huán)狀分子封閉介孔二氧化硅，在控制藥物釋放的同時提高了藥物靶向性。例如，由于腫瘤和炎癥組織比正常組織和血液中的酸性更強(qiáng)，靶細(xì)胞內(nèi)較低的pH 值被用于觸發(fā)pH 敏感藥物分子從介孔二氧化硅體系內(nèi)的釋放[22]，在介孔二氧化硅表面修飾β-環(huán)糊精分子并將阿霉素封裝在體系內(nèi)部，在pH 較低的腫瘤細(xì)胞內(nèi)阿霉素迅速從體系中釋放出來[23]。將介孔二氧化硅表面進(jìn)行琥珀酸-β-乳球蛋白修飾后，藥物在胃部被封閉在介孔二氧化硅里，pH 響應(yīng)部分在小腸部精準(zhǔn)釋放藥物[24]。將β-環(huán)糊精分子引入鄰苯二酚，酸性條件下硼酸酯鍵水解及葡萄糖與苯硼酸較強(qiáng)的結(jié)合力，實(shí)現(xiàn)了pH 和葡萄糖雙重相應(yīng)控制藥物釋放[25]。此外作為介孔二氧化硅的納米閥門還有樹枝狀納米閥門、聚合物膜納米閥門、脂質(zhì)體納米閥門等。

3 MSNs 的穩(wěn)定性及生物相容性評價

介孔二氧化硅載藥體系的穩(wěn)定性一直是研究者關(guān)心的課題。人們通過各種努力以期減少介孔二氧化硅在體內(nèi)的聚集，提高其在血液中的穩(wěn)定性。通過對納米顆粒表面包覆聚合物涂層和修飾帶電基團(tuán)有效減少了顆粒聚集，明顯改善了介孔二氧化硅在血液中的穩(wěn)定性[26]。Bernardos 等[27]將介孔二氧化硅表面進(jìn)行磷酸基修飾，提高了介孔二氧化硅在溶液中的穩(wěn)定性和分散性，阻滯顆粒間聚集。一般情況下，介孔二氧化硅溶解速率取決于粒徑、官能化、二氧化硅縮合程度和孔結(jié)構(gòu)。非官能化的介孔二氧化硅在模擬體液生理?xiàng)l件下表面溶解相當(dāng)迅速并且產(chǎn)生可溶性的無毒硅酸類似物。表面官能化可避免介孔二氧化硅快速降解并提高介孔二氧化硅在生物體內(nèi)的長期穩(wěn)定性。Ashley 等[28]在介孔二氧化硅表面修飾聚乙二醇提高了MSNs 在水中的穩(wěn)定性及較好的單分散性，同時減少了生理?xiàng)l件下蛋白等成分對納米顆粒的非特異性吸附。這樣的聚合物涂層為二氧化硅表面提供了一個保護(hù)殼，有效延長了藥物在生物體的循環(huán)時間。

血液相容性是設(shè)計(jì)介孔二氧化硅時需要考慮的另一個重要因素。介孔二氧化硅表面功能修飾后，能夠減少甚至完全防止形成血栓及非特異性蛋白質(zhì)對介孔二氧化硅表面的吸附作用。例如，Akinc 等[29]設(shè)計(jì)了負(fù)載肝素的核-殼結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅。由于肝素是高度硫酸化的陰離子多糖，具有顯著的抗凝血特性，將多功能核-殼結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅納米系統(tǒng)負(fù)載肝素后，起到了較好地預(yù)防凝血效果，同時表現(xiàn)出優(yōu)良的膠體穩(wěn)定性。因此，介孔二氧化硅表面經(jīng)過修飾后在改進(jìn)生物相容性和血液相容性方面具有廣泛的應(yīng)用潛力。

4 小結(jié)與展望

介孔二氧化硅在藥物輸送領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景已經(jīng)引起越來越多研究者的重視。人們希望通過對其表面的修飾提高介孔二氧化硅的生物相容性和生物降解性，并將藥物分子有效地包封在其大小可調(diào)的介孔內(nèi)部。與其他藥物載體比較，介孔二氧化硅具有較高負(fù)載能力、高穩(wěn)定性，并保護(hù)藥物分子免受機(jī)體內(nèi)酶或蛋白的作用而提高藥物的生物利用度，在藥物控緩釋和靶向釋放領(lǐng)域具有重要的研究意義。但是介孔二氧化硅在藥物輸送領(lǐng)域仍然存在一些問題。主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①M(fèi)SNs 的生物相容性問題，如細(xì)胞毒性、生物降解性、血液相容性，目前并沒有進(jìn)行系統(tǒng)的研究；②介孔二氧化硅口服和注射給藥后其在血液中的穩(wěn)定性，在血液中的循環(huán)情況也沒有進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)；③介孔二氧化硅在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制并沒有進(jìn)行深入研究；④對介孔二氧化硅的生物分布和清除的藥物動力學(xué)研究也并不深入，無法證實(shí)介孔二氧化硅在體內(nèi)毒性和生物相容性與體內(nèi)殘留的相關(guān)問題。基于以上四點(diǎn)，介孔二氧化硅載藥系統(tǒng)應(yīng)用于臨床治療還有一段很長的路。盡管如此，人們對介孔二氧化硅在藥物輸送領(lǐng)域的探索并未停止。最近的研究主要集中在多功能介孔二氧化硅的診療一體化方面的應(yīng)用，通過使用納米載體的診斷信息來控制或調(diào)整藥物釋放達(dá)到靶向治療作用。我們相信開發(fā)質(zhì)量可控、生物相容性好、載藥量高的介孔二氧化硅仍將是未來介孔材料研究的熱點(diǎn)和趨勢。