近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）曾藝研究團(tuán)隊(duì)以“Activation of Wnt/β-catenin signaling by Zeb1 in endothelial progenitors induces vascular quiescence entry”為題在Cell Reports上在線發(fā)表最新研究成果。該研究揭示了Zeb1通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)控血管內(nèi)皮干細(xì)胞靜息狀態(tài)的機(jī)制。

血管循環(huán)系統(tǒng)對(duì)生物體各組織器官的發(fā)育和損傷修復(fù)至關(guān)重要。血管通過新生、擴(kuò)張、重塑，在各器官中建立有效的供給網(wǎng)絡(luò)，維持組織穩(wěn)態(tài)。當(dāng)充足的血管網(wǎng)絡(luò)形成后，主導(dǎo)血管新生的內(nèi)皮干細(xì)胞會(huì)從活躍的增殖狀態(tài)轉(zhuǎn)換進(jìn)入靜息狀態(tài)，而靜息調(diào)控的失衡則會(huì)導(dǎo)致血管過度增長并引發(fā)血管疾病。準(zhǔn)確地調(diào)控內(nèi)皮干細(xì)胞的靜息和激活是維持組織中血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。然而，調(diào)控內(nèi)皮干細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)的機(jī)制仍不明確。

該團(tuán)隊(duì)前期的研究揭示了成體血管內(nèi)皮干細(xì)胞的特異性蛋白標(biāo)記物Procr（Cell Research 2016），并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Procr+內(nèi)皮祖細(xì)胞同樣存在于胚胎早期發(fā)育階段（Development 2022）。在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并解析了Zeb1調(diào)控血管內(nèi)皮干細(xì)胞靜息狀態(tài)的分子機(jī)制。在靜息建立過程中，隨著內(nèi)皮干細(xì)胞增殖活性的下調(diào)，Zeb1的表達(dá)水平迅速上調(diào)；在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)特異性的Zeb1敲除會(huì)引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)增殖，導(dǎo)致血管的過度增生以及血管畸形。

通過RNA-seq和ATAC-seq的結(jié)合分析，研究發(fā)現(xiàn)Zeb1通過直接抑制Wif1的表達(dá)，從而激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路來抑制內(nèi)皮干細(xì)胞的增殖；而抑制Wif1可以挽救Zeb1缺失引起的內(nèi)皮干細(xì)胞持續(xù)增殖。更重要的是，在進(jìn)入靜息狀態(tài)的發(fā)育階段通過體內(nèi)局部注射NGS來激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路可以有效改善Zeb1突變體的血管發(fā)育缺陷。該項(xiàng)工作揭示了Zeb1作為血管發(fā)育過程中的重要檢查點(diǎn)，通過Zeb1-Wif1-Wnt/β-catenin信號(hào)軸來調(diào)控內(nèi)皮干細(xì)胞的活性狀態(tài)，確保血管穩(wěn)態(tài)的建立。同時(shí)，提供了一種新的Wnt/β-catenin信號(hào)的藥理學(xué)激活作為潛在治療血管增生類疾病的方法。