宗留留 楊蘊(yùn)智 老東輝 李曉宇 呂遷洲

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科 上海 200032）

配制無菌制劑（compounding sterile preparation，CSP）是靜脈用藥調(diào)配中心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）為臨床提供的一項(xiàng)藥學(xué)服務(wù)，主要由藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員在潔凈環(huán)境下，按照無菌操作要求使靜脈用藥品準(zhǔn)備好施用的程序[1-2]。在過去的幾十年，隨著PIVAS職能在醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物調(diào)配和重新包裝方面的突出作用，相關(guān)程序或技術(shù)的開發(fā)和優(yōu)化在各國得到不斷探索與革新[3-6]，CSP已經(jīng)發(fā)展得更加廣泛和復(fù)雜[7]。因而，快速掌握CSP領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)以及未來發(fā)展方向尤為迫切和重要。然而，由于研究成果的累積，系統(tǒng)地進(jìn)行文獻(xiàn)綜述研究變得越來越困難。

VOSviewer是一款面向文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的知識(shí)圖譜軟件，已在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。該軟件主要通過文獻(xiàn)知識(shí)單元的關(guān)系構(gòu)建和可視化分析，實(shí)現(xiàn)科學(xué)知識(shí)圖譜的繪制，展現(xiàn)知識(shí)領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)、進(jìn)化、合作等關(guān)系[8]?；陉P(guān)鍵詞搜索與分析是理解文本的一種快速手段，共現(xiàn)分析可以反映研究中的熱點(diǎn)話題[9]。因此，本研究借助VOSviewer對CSP領(lǐng)域文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量分析以探索研究熱點(diǎn)，為PIVAS調(diào)配活動(dòng)提供一定數(shù)量的技術(shù)數(shù)據(jù)和參考。

1 方法

1.1 檢索策略

使用生物醫(yī)學(xué)專業(yè)數(shù)據(jù)庫PubMed進(jìn)行全面檢索，策略如下：檢索詞為compounding sterile preparation，時(shí)間跨度為2002-01-01至2021-12-31，語言為英語。為避免數(shù)據(jù)庫更新引起的偏差，所有文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)下載均在2022年5月29日完成。

1.2 數(shù)據(jù)收集

兩位研究人員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人對兩位研究人員收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行審查并討論數(shù)據(jù)差異，以達(dá)成共識(shí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

審查后的PubMed數(shù)據(jù)導(dǎo)入VOSviewer 1.6.17（Leiden University，Leiden，Netherlands）進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析。利用軟件對關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)聚類分析并生成網(wǎng)絡(luò)知識(shí)圖譜，并直觀顯示 各研究熱點(diǎn)間的隱藏關(guān)系。參數(shù)設(shè)置如下：①采用醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題（MeSH）術(shù)語將相同關(guān)鍵詞的不同表達(dá)式標(biāo)準(zhǔn)化；②分?jǐn)?shù)計(jì)數(shù)。生成的可視化知識(shí)圖譜包含關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)及三個(gè)特征（大小，距離和顏色），對其解釋為：①節(jié)點(diǎn)的大小代表數(shù)量，越大表示發(fā)生頻率越多。②節(jié)點(diǎn)之間的連線意味著兩個(gè)項(xiàng)之間的關(guān)系并通過距離反映出關(guān)系的親遠(yuǎn)。線越小，關(guān)系越近，反之亦然。③每種顏色代表一個(gè)聚類群集。

2 結(jié)果與分析

2.1 發(fā)文量年度趨勢

共檢索出499篇，刪除與主題無關(guān)、無摘要信息以及期刊征稿啟事等論文，最終得361篇期刊論文。結(jié)果顯示，近二十年的發(fā)文量整體呈現(xiàn)階梯式增長趨勢（圖1），說明“配制無菌制劑”主題仍然是研究的熱點(diǎn)。

圖1 論文數(shù)量統(tǒng)計(jì)及趨勢

2.2 研究熱點(diǎn)分析

2.2.1 關(guān)鍵詞聚類結(jié)果

361篇論文中共667個(gè)關(guān)鍵詞。選擇前123個(gè)單詞（閾值4）后，排除明顯為 “compounding sterile preparation”相同詞義的高頻單詞，其余單詞網(wǎng)絡(luò)可視化圖顯示共現(xiàn)關(guān)系（圖2）。他們被分為5個(gè)集群。由37個(gè)關(guān)鍵詞（紅點(diǎn)）組成的集群1主要是關(guān)于藥物穩(wěn)定性。由28個(gè)關(guān)鍵詞（綠點(diǎn)）組成的集群2主要是關(guān)于藥學(xué)服務(wù)。由22個(gè)關(guān)鍵詞（藍(lán)點(diǎn)）組成的集群3主要是關(guān)于感染控制。由21個(gè)關(guān)鍵詞（黃點(diǎn)）組成的集群4主要涉及質(zhì)量控制。由15個(gè)關(guān)鍵詞（紫點(diǎn)）組成的集群5主要關(guān)于消毒。

圖2 關(guān)鍵詞可視化分析

5個(gè)聚類呈現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜地交織。對其進(jìn)行歸納概括，CSP的研究熱點(diǎn)主要集中在感染風(fēng)險(xiǎn)分析、質(zhì)量管理探索及藥學(xué)服務(wù)研究這三個(gè)方面。

2.2.2 感染風(fēng)險(xiǎn)分析

由于與CSP關(guān)聯(lián)的聚集性感染產(chǎn)生的死亡歷史教訓(xùn)[7,10]，CSP過程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估一直是各國研究的重點(diǎn)。有研究通過定量風(fēng)險(xiǎn)建?？焖贉?zhǔn)確地確定微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，或通過失效模式和影響分析方法確定CSP過程中潛在故障點(diǎn)，為過程改進(jìn)、批次的輔助處置、潔凈室管理及快速微生物監(jiān)測技術(shù)提供依據(jù)[11-12]。另有研究利用過程分析技術(shù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪^程控制以實(shí)現(xiàn)流程無菌性設(shè)計(jì)的合理驗(yàn)證[13]。風(fēng)險(xiǎn)分析作為質(zhì)量管理工具可快速識(shí)別潛 在風(fēng)險(xiǎn)并為過程管理策略提供信息，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)CSP過程存在其獨(dú)特性，因而借助風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行管理研究是值得深入探討的話題。

2.2.3 質(zhì)量管理探索

CSP改變了靜脈注射藥物的劑量、劑型、濃度以及包裝等注冊信息，最終形成的成品輸液由于規(guī)范化驗(yàn)證程序的缺乏，其質(zhì)量大多尚未經(jīng)系統(tǒng)驗(yàn)證。為此，多項(xiàng)研究專注于CSP領(lǐng)域的質(zhì)量管理策略的探索及驗(yàn)證程序的開發(fā)，主要包括穩(wěn)定性、精準(zhǔn)性及無菌性三部分。

穩(wěn)定性研究涉及了藥物間配伍的相容性、容器的兼容性、凍融技術(shù)以及成品輸液的有效期考量等問題[14]。精準(zhǔn)性研究涉及轉(zhuǎn)移工具（注射器）的精度考察[15]、轉(zhuǎn)移量計(jì)算方法（體積法與重量法）的比較、配藥方式（人工與機(jī)器人）的比較[16]、輸注裝置的體積損失評(píng)價(jià)[17]、用藥錯(cuò)誤分析[18]等。無菌性與輸液的安全性密切相關(guān)，研究內(nèi)容較廣。一方面是對美國藥典＜797＞“藥物配制-無菌制劑”中的環(huán)境建設(shè)維護(hù)翻新、手部及手套清潔消毒、潔凈室消毒劑的選擇、無菌人員要求、風(fēng)險(xiǎn)管控策略等內(nèi)容的解讀分析[19-23]，另一方面是微生物測試、內(nèi)毒素監(jiān)測程序[24]、培養(yǎng)基介質(zhì)填充測試[25]等潔凈環(huán)境評(píng)價(jià)方法的開發(fā)。

重要的是，隨著COVID-19大流行，成品輸液穩(wěn)定性和藥物相容性等基本方面的研究凸顯稀缺性。此外，多項(xiàng)研究對機(jī)器人進(jìn)行了不同維度的探索[16,25-26]，減輕了CSP過程中的人為干擾、精確度等挑戰(zhàn)，因而繼續(xù)研究這些問題似乎很有必要。

2.2.4 PIVAS藥學(xué)服務(wù)研究

PIVAS藥學(xué)服務(wù)的核心力量是人員。多項(xiàng)研究以提高藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量為抓點(diǎn)，關(guān)注于人員CSP知識(shí)、無菌精準(zhǔn)技能的藥學(xué)教育研究[27-29]。另有職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)、重復(fù)性勞損[30]等人文關(guān)懷話題的研究。此外，遠(yuǎn)程藥房服務(wù)的支持[31]、研究性藥學(xué)服務(wù)及衛(wèi)星藥房間的協(xié)同合作[32]、COVID-19大流行的應(yīng)急處理模式[33-34]等項(xiàng)目在CSP研究領(lǐng)域中得到開發(fā)與應(yīng)用，提示CSP領(lǐng)域新型藥學(xué)服務(wù)模式正在摸索形成，值得借鑒。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，從2002年到2021年的20年中CSP的研究逐漸增加，越來越多的學(xué)者將注意力集中在這一領(lǐng)域。熱點(diǎn)關(guān)鍵詞呈多樣化分布，構(gòu)建了以感染風(fēng)險(xiǎn)分析、輸液質(zhì)量管理的內(nèi)部提升及藥學(xué)服務(wù)外部擴(kuò)展為主的研究體系。然而，盡管進(jìn)行了多分支的研究探索，但標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量驗(yàn)證程序尚未達(dá)成共識(shí)，導(dǎo)致成品輸液質(zhì)量保障無法達(dá)到注冊藥品的高度；清潔、配藥裝置等自動(dòng)化機(jī)器人仍存在與生產(chǎn)需求的匹配度問題；與臨床溝通交付的高效藥學(xué)服務(wù)模式尚未形成。這些亟待解決的問題可能成為未來研究的發(fā)展方向。

本研究存在一定的局限性，分析文獻(xiàn)僅來源于PubMed數(shù)據(jù)庫，且未收集2022年文獻(xiàn)資料，可能導(dǎo)致研究覆蓋面及結(jié)果的代表性不夠。但本研究的結(jié)果一定程度上仍然可以為我國CSP領(lǐng)域的研究拓寬思路。未來不僅需要多角度提高質(zhì)量，還需結(jié)合實(shí)際臨床工作，形成新型的藥學(xué)服務(wù)模式。