陳永妍 王高彪 于麗

（鄭州市第七人民醫(yī)院藥學部 鄭州 450016）

我國的橫斷面調(diào)查研究顯示下呼吸道感染是醫(yī)院獲得性感染最多的一種，醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）是重癥監(jiān)護室最常見的院內(nèi)感染[1]。HAP會延長患者住院時間[2]、大幅度增加醫(yī)療費用，并且HAP導致的相關(guān)病死率高達15.5%～38.2%[3-4]。因此，HAP在抗菌藥物耐藥嚴重的后抗生素時代，也是臨床治療中面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。

本研究通過對臨床藥師參與的1例HAP患者的診療過程進行分析，探討臨床藥師利用抗菌藥物治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）在臨床診療中可發(fā)揮的作用及對臨床重癥感染治療的意義。

1 病史摘要

患者，男，38歲，身高170 cm，體質(zhì)量約70 kg。因“突發(fā)胸悶3 h”急診入院，收入ICU病區(qū)。入院后行心電圖檢查示：竇性心率，下壁導聯(lián)ST段抬高，前壁導聯(lián)ST-T改變，提示“急性冠脈綜合征”，給予口服阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg治療，并行局麻下急診冠脈造影、主動脈CT血管成像（computed tomographic angiography，CTA），結(jié)果示Ⅰ型主動脈夾層、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。入院查體：體溫（T）36.5 ℃，心率70次/min，呼吸15次/min，血壓125/45 mmHg。既往高血壓未服藥。入院診斷：Ⅰ型主動脈夾層、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性冠脈綜合征、高血壓。

2 治療過程

入院后給予患者對癥治療，完善檢查，心外科會診：患者主動脈夾層明確，存在手術(shù)指征，考慮患者已經(jīng)口服抗血小板藥物及靜脈使用抗凝藥物，手術(shù)出血風險極高，建議監(jiān)測凝血功能指標，保守對癥治療，等待手術(shù)時機。

入院第6天，行“升主動脈部分切除人工血管置換術(shù)+全主動脈弓人工血管置換并支架象鼻手術(shù)+主動脈-冠狀動脈搭橋術(shù)+心表臨時起搏器植入術(shù)”。圍術(shù)期預防性使用注射用頭孢呋辛。

入院第8天，患者低熱，Tmax37.2 ℃，肺部聽診雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）11.1×109/L，中性粒細胞百分比（NE%）88.7%，降鈣素原（PCT）32.92 ng/mL，肌酐300 μmol/L。胸部平片提示心臟術(shù)后改變，未見明顯異常?；颊吒腥局笜嗣黠@升高，考慮存在感染，臨床經(jīng)驗性給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g q8h ivgtt抗感染治療。

入院第18天，患者神志清，精神差，無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸，痰多，反復發(fā)熱，Tmax38.6 ℃，間斷纖支鏡吸痰；血常規(guī)：WBC 17.8×109/L，NE% 93.4 %，肌酐 119 μmol/L，PCT 2.47 ng/mL；聽診：右肺呼吸音低，胸片提示：右側(cè)氣胸，肺部壓縮40%，行胸腔閉式引流。痰培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，調(diào)整抗菌藥物為美羅培南1 g q8h ivgtt抗感染治療，纖支鏡吸痰并送肺泡灌洗液細菌培養(yǎng)。

入院第20天，患者仍有發(fā)熱，Tmax38.4 ℃。氣胸閉式引流，引流液多。血常規(guī)：WBC 12.6×109/L，NE%90.8%；PCT 0.65 ng/mL；肺泡灌洗液培養(yǎng)示洋蔥伯克霍爾德菌，藥敏結(jié)果為敏感，其最低抑菌濃度（MIC）分別為環(huán)丙沙星1 μg/mL、多西環(huán)素1 μg/mL、美羅培南4 μg/mL、頭孢他啶2 μg/mL、氨曲南4 μg/mL、左氧氟沙星1 μg/mL、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉≤8 μg/mL、米諾環(huán)素≤1 μg/mL、復方新諾明≤20 μg/mL；中介：黏菌素、頭孢吡肟、替卡西林克拉維酸、妥布霉素；耐藥：阿米卡星、亞胺培南、替加環(huán)素、哌拉西林他唑巴坦。建議繼續(xù)給予美羅培南抗感染治療，并查美羅培南谷濃度（Cmin）。

入院第22天，患者神志清，精神差，脫機困難，氣管切開，發(fā)熱Tmax38.7 ℃。血常規(guī)：WBC 11.3×109/L，NE% 89.5%；PCT 0.53 ng/mL；肌酐132 μmol/L；美羅培南血藥濃度Cmin2.48 μg/mL；肺泡灌洗液培養(yǎng)示洋蔥伯克霍爾德菌，藥敏同前。臨床藥師建議調(diào)整美羅培南用量為1 g q6h ivgtt，每瓶滴注時間延長至3 h，繼續(xù)監(jiān)測美羅培南Cmin，維持谷濃度在MIC以上。

入院第25天，美羅培南血藥濃度Cmin7.67 μg/mL。建議繼續(xù)原方案用藥。

入院第27天，患者體溫正常，間斷斷開呼吸機；PCT 0.23 ng/mL，肌酐58 μmol/L，肝功能檢查：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）121 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）140 U/L，堿性磷酸酶（ALP）240 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）162 U/L；肺泡灌洗液培養(yǎng)示陰性。患者病情穩(wěn)定，抗感染方案降階梯為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g q8h ivgtt。

入院第31天患者體溫正常，無咳嗽咳痰癥狀。已脫呼吸機，感染指標正常，停用抗菌藥物。

3 分析討論

3.1 抗感染治療方案的調(diào)整

HAP是重癥監(jiān)護室最常見重癥感染，其臨床發(fā)生率和死亡率均位居醫(yī)院獲得性感染第一位[1,5]。高度懷疑或診斷HAP時，應(yīng)立即開始初始經(jīng)驗治療[3]。

患者，青年男性，既往高血壓，無近期用藥史。主動脈夾層術(shù)后第2天患者出現(xiàn)發(fā)熱，血象、降鈣素原顯著升高。結(jié)合患者住院時間長，近期手術(shù)及呼吸機帶機時間，考慮存在HAP可能性大。我國HAP病原菌以革蘭陰性桿菌為主，尤其是銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌及大腸桿菌最為常見[1,5]。PCT是細菌感染較為特異的炎癥標志物，對于有外科手術(shù)治療、留置動靜脈導管的院內(nèi)高風險患者，如出現(xiàn)PCT的明顯升高則表明細菌感染的可能性大，臨床應(yīng)及時給予抗菌藥物治療[6]。術(shù)后第2天，患者PCT 32.92 ng/mL。研究發(fā)現(xiàn)當PCT＞10 μg/L時通常提示革蘭陰性菌感染可能性高[6]。結(jié)合我院近年來HAP病原菌流行分布及藥敏情況，建議經(jīng)驗性給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療?；颊呒◆?00 μmol/L，存在急性腎功能不全。頭孢哌酮鈉主要經(jīng)膽汁分泌排出，腎功能不全無需減少用藥劑量。舒巴坦鈉主要經(jīng)腎清除，腎功能不全時需減量應(yīng)用。因此，建議使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（2∶1）3 g q8h ivgtt，持續(xù)監(jiān)測肝腎功能和感染指標的變化。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療10 d后，患者癥狀無明顯改善，反復發(fā)熱，且熱峰升高至38.6 ℃，血象升高，痰量增加。結(jié)合患者臨床癥狀體征及感染指標，考慮患者HAP控制不佳。由于患者病原學檢查結(jié)果均陰性，無法根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。結(jié)合患者病史，致病菌為耐藥革蘭陰性桿菌的可能性高，建議停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，給予美羅培南抗感染治療。根據(jù)美羅培南說明書院內(nèi)獲得性的肺炎、腹膜炎、中性粒減少患者的合并感染、敗血癥推薦，經(jīng)驗性調(diào)整抗菌藥物為美羅培南1 g q8h ivgtt抗感染治療，繼續(xù)送檢血培養(yǎng)及支氣管鏡灌洗液查找病原菌。

3.2 美羅培南個體化用藥監(jiān)護

美羅培南為第二代碳青霉烯類抗菌藥物，可以穿透大多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌的細胞壁，與細菌的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制細菌細胞壁的合成進而殺滅細菌[7]，它是重癥感染的一線用藥。

美羅培南是典型的時間依賴性抗菌藥物，一般情況下，碳青霉烯類抗菌藥物PK/PD指數(shù)游離藥物濃度超過MIC的時間占給藥間隔的百分比（%fT＞MIC）達到40%～50%即可取得較好的臨床療效[7]，但是對于重癥感染或多重耐藥菌感染患者%fT＞MIC需要達到90%甚至100%[8]。

該患者美羅培南治療2 d后，患者熱峰下降不明顯，但感染指標明顯下降，治療有效。肺泡灌洗液培養(yǎng)示洋蔥伯克霍爾德菌，其對美羅培南敏感，故繼續(xù)原方案治療。治療4 d患者的體溫及感染指標較 2 d日前無明顯變化，肺泡灌洗液連續(xù)兩次培養(yǎng)示洋蔥伯克霍爾德菌，且患者呼吸機脫機困難，肺部癥狀改善不明顯。臨床藥師與臨床醫(yī)生討論后認為美羅培南對洋蔥伯克霍爾德菌的MIC（4 μg/mL）較高，該患者感染較重，游離藥物濃度保持高于MIC的時間百分比（%T＞MIC）應(yīng)達到100%以上。測美羅培南血藥谷濃度2.48 μg/mL，低于MIC，考慮用藥效果不佳原因可能為%T＞MIC時間不夠，臨床藥師建議增加美羅培南劑量使其谷濃度達到4 μg/mL以上，以保證%fT＞MIC達到100%以上。

碳青霉烯類抗菌藥物增加%T＞MIC，通常采用增加給藥劑量或延長靜脈滴注時間來提高治療效果[7-10]。將靜脈滴注時間由30 min延長至2或3 h，可顯著提高%T＞MIC，改善治療效果[7]。建議該患者美羅培南靜脈滴注時間延長至3 h用藥后，患者仍有發(fā)熱，感染指標下降不明顯。因此，臨床藥師建議增加美羅培南劑量為1 g q6h ivgtt（每瓶滴注時間3 h）。復測美羅培南血藥濃度Cmin7.67 μg/mL。

入院第27天患者感染指標基本正常，無發(fā)熱，肝腎功能正常?；颊卟∏榉€(wěn)定，停用抗菌藥物。

3.3 首次經(jīng)驗性使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉效果不佳的原因分析

回顧患者的整個治療過程，患者連續(xù)2次血培養(yǎng)均為示洋蔥伯克霍爾德菌，且藥敏結(jié)果一致，均對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南敏感，初始治療使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉應(yīng)該是有效的，但是用藥10 d臨床癥狀控制不佳，治療失敗。分析其原因：①可能存在局部組織濃度不足：抗菌藥物在感染部位的濃度決定了抗菌藥物的療效及抗菌活性的持續(xù)時間，重癥患者體內(nèi)抗菌藥物的表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）多明顯增加，病情越重，炎癥反應(yīng)越強，血漿蛋白水平越低，Vd增加越明顯[7]?；颊叽嬖谀I功能不全，合并低蛋白血癥，可能導致患者血液抗菌藥物濃度下降。②存在痰液引流不暢：院內(nèi)對于HAP的抗感染治療，除經(jīng)驗性和目標性使用抗菌藥物治療外，氣道分泌物的引流也同樣重要[1]。患者確診HAP后呼吸道痰液量較大，一直采取機械吸痰的手段，直至頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療失敗，更換美羅培南抗感染治療，臨床藥師建議每日進行纖支鏡吸痰，使排痰更為充分徹底。

HAP是最常見的院內(nèi)重癥感染，隨著細菌耐藥的逐年上升，重癥肺炎尤其是院內(nèi)獲得性重癥肺炎通常意味著耐藥菌感染的風險較高，臨床治療的難度也較高，根據(jù)抗菌藥物的PK/PD特點給予患者足劑量足療程的個體化治療成為臨床治療的焦點。研究發(fā)現(xiàn)抗菌藥物血藥濃度監(jiān)測可以為臨床醫(yī)生提供精準用藥的依據(jù)，減少治療失敗和不良反應(yīng)的產(chǎn)生，控制細菌耐藥性的產(chǎn)生，并有助于臨床個體化用藥[11-12]。本研究臨床藥師利用抗菌藥物TDM，實現(xiàn)抗菌藥物PK/PD個體化用藥的目標，協(xié)助臨床對重癥感染者進行個體化治療，這對耐藥菌感染的治療具有重要意義。