謝輝平 李曼 謝寧

（復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院藥劑科 上海 201700）

碳青霉烯類屬于β-內酰胺類抗菌藥物，在治療多重耐藥菌感染、需氧菌與厭氧菌混合感染及免疫缺陷患者感染等疾病中發(fā)揮著重要作用[1]。近年來，該類藥物的使用出現(xiàn)濫用增多，導致部分細菌對其耐藥性呈現(xiàn)明顯上升趨勢，對院內感染的防控帶來嚴重的負面影響[2-4]。不合理使用抗菌藥物會導致感染患者增加，對患者的生命安全帶來威脅[5]。為遏制細菌耐藥，我國于2016年發(fā)布《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》，文件要求各級醫(yī)院需重視抗菌藥物的應用并加強管理[6]。美羅培南是一種人工合成的碳青霉烯類抗菌藥物，《上海市抗菌藥物臨床應用分級管理目錄》將其歸于特殊級抗菌藥物[6]，自1999年在我國上市以來即在臨床被廣泛應用，特別是用于危重感染的治療中[7]。為了解我院美羅培南的使用情況，本研究對2019年1月—2021年2月住院患者中部分使用該藥物的病例進行分析，為提高我院合理用藥水平提供參考。

1 資料與方法

通過醫(yī)院內網(wǎng)信息系統(tǒng)抽取2019年1月—2021年2月住院期間使用美羅培南的病例共795例。使用Excel統(tǒng)計相關信息，包括患者基本信、診斷、美羅培南及其聯(lián)合用藥的用法用量、療程，與感染相關的實驗室檢驗、檢查，特殊使用級抗菌藥物使用會診記錄等，并根據(jù)上述指標評價美羅培南使用的合理性。

合理性評價標準根據(jù)《關于印發(fā)碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識等3個技術文件的通知》（國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2018〕822號）[3]、《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》[8]、《熱?。ǖ?6版）》、藥品說明書等評價藥物使用的合理性。

2 結果

2.1 一般資料

795例患者中男性446例（56.10%），女性349例（43.90%）；年齡5～95歲，平均年齡65.7歲，其中老年患者居多，大于65歲患者為552例，占比69.43%。

2.2 藥物使用科室分布與感染部位

使用美羅培南的患者主要集中在呼吸科、普外科、消化科、神經(jīng)外科、急診病房和腎內科（表1）。

表1 使用美羅培南患者科室分布情況

只存在1個部位感染的患者為551例（69.31%），多個部位感染的患者180例（22.64%），感染部位不明確64例（8.05%）。1個部位感染的患者中，以肺部感染居多，其次為泌尿系統(tǒng)和腹腔感染。

2.3 特殊使用級抗菌藥物使用情況

795例患者中，有751例患者有特殊級抗菌藥物會診記錄，其中735例會診記錄為用藥前或用藥24 h內，合理率為97.87%；739例有病原學送檢記錄，其中729例病原學送檢與用藥時間順序準確，合理率為98.65%。

2.4 病原學檢出結果

795例患者中，有739例送檢微生物培養(yǎng)，送檢率92.96%。血液樣本、呼吸道樣本、尿樣本占送檢樣本前3位，其他包括引流液、腦脊液等。有病原菌檢出者為213例（28.82%），檢出大腸埃希菌72例（33.80%），肺炎克雷伯菌43例（20.19%），銅綠假單胞菌29例（13.62%），鮑曼不動桿菌38例（17.84%），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌17例（7.98%），糞腸球菌8例（3.76%），嗜麥芽窄食單胞菌6例（2.82%）。

2.5 聯(lián)合用藥情況

與美羅培南聯(lián)合使用抗菌藥物的共295例，占比37.11%（表2）。

表2 聯(lián)合用藥情況統(tǒng)計

2.6 不合理用藥分析

795例患者中，有265例（25.28%）存在用藥不合理現(xiàn)象（表3）。

表3 不合理現(xiàn)象情況

3 討論

3.1 不合理用藥情況分析

不合理用藥情況中用法用量不適宜占比最高，為75例（28.30%）。用藥劑量分別為1 g q12h（52例）、2 g q8h（102例）、0.4 g q8h（1例）、1 g q8h（122例）；用藥療程最長25 d，平均療程為（7.56±6.32）d。不合理現(xiàn)象主要體現(xiàn)在對于腎功能不全的患者，使用美羅培南時未按照實際的肌酐清除率（creatinine clearance rate,Ccr）換算劑量。慢性腎功能不全患者使用經(jīng)腎代謝的藥物時，藥物排泄隨之減慢，此時根據(jù)Ccr減量使用不會降低患者的血藥濃度；而由于醫(yī)師對于藥代動力學知識的不了解，普遍認為藥物減量后影響降低治療效果。如某患者診斷為慢性腎臟病4期，高血壓，院內獲得性肺炎，醫(yī)囑美羅培南1 g 12h ivgtt，經(jīng)計算患者近期的Ccr均為12 mL/min左右，根據(jù)說明書用量應為0.5 g q12h ivgtt，因此用量過大。過量的藥物使用會使血藥濃度高于藥物的常規(guī)治療濃度，增加患者發(fā)生不良反應的幾率。筆者發(fā)現(xiàn)此為我院抗菌藥物使用中普遍 存在的問題，對此應通過培訓轉變醫(yī)師觀念，學習藥物的藥代動力學特征，同時臨床藥師在日常工作中做好醫(yī)囑點評工作，提醒醫(yī)師規(guī)范用藥。

使用美羅培南無病原學檢查或用藥后檢查的占比為不合理現(xiàn)象的第2位。我院存在使用藥物后進行病原學檢查的情況，說明部分醫(yī)師已提高了對該藥物規(guī)范使用的認識，用藥時與病原學檢查聯(lián)系起來，但時間先后把握有誤。對此，臨床藥師應及時與臨床醫(yī)師溝通，告知病原學檢查應在用藥前開具及取樣，協(xié)助其建立準確的合理用藥意識。

另一突出問題為使用美羅培南前無專家會診或用藥1 d后補會診。根據(jù)抗菌藥物分級管理制度，美羅培南為特殊級抗菌藥物，使用時需先經(jīng)過抗生素管理小組指定的專家會診同意[8]。因此對于部分病例，即使有會診，但會診的時間在用藥1 d后，即與“未經(jīng)會診使用不得超過1 d用量”相違背，此時也應視為不合理用藥。建議進一步完善會診流程，在使用特殊級別抗菌藥物時，可在信息系統(tǒng)中提示醫(yī)師按時會診，避免不合理使用。

聯(lián)合用藥不適宜也是此次不合理用藥的主要方面。不合理現(xiàn)象其一表現(xiàn)為美羅培南與丙戊酸鈉同時使用，主要發(fā)生在神經(jīng)內科與神經(jīng)外科。研究顯示，二者聯(lián)用后，丙戊酸鈉血藥濃度下降至原來的17.8%，因此聯(lián)合使用會增加患者癲癇發(fā)作的風險[9]。碳青霉烯類藥物均能影響丙戊酸鈉的血藥濃度，并且可能影響丙戊酸鈉的吸收、分布、代謝、排泄的整個過程[10]。為確?？拱d癇藥物能發(fā)揮作用，建議醫(yī)師更換為其他種類的抗癲癇藥物，如卡馬西平或左乙拉西坦等，或將碳青霉烯類藥物更換為其他種類的抗菌藥物。建議加強對臨床科室進行宣教，加強?？婆R床藥師的用藥干預力度。聯(lián)合用藥不合理現(xiàn)象其二為對于非多重耐藥菌患者，使用與美羅培南某一方面有相似抗菌作用的藥物。例如美羅培南與克林霉素同時使用，因美羅培南本身即具有較強的抗厭氧菌作用，而克林霉素也具有一定的抗厭氧菌作用，二者同時使用時并不能協(xié)同發(fā)揮作用反而增加患者發(fā)生藥物相關不良事件的幾率。聯(lián)合用藥不合理現(xiàn)象其三為未培養(yǎng)出耐碳青霉烯類菌株而是用碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類，此時單藥使用碳青霉烯類即可，無需聯(lián)用[11]。

3.2 特殊級抗菌藥物合理使用對策思考

革蘭陰性菌對碳青霉烯類藥物的耐藥現(xiàn)象已成為世界性問題[12]。2021年CHINET中國細菌耐藥監(jiān)測結果顯示，碳青霉烯類耐藥革蘭陰性桿菌的檢出率仍保持高位[13]。在綜合性醫(yī)院內，重癥監(jiān)護室等多個科室均可能進行危重患者的救治，此時醫(yī)師往往對于特殊級抗菌藥物存在心理上的依賴，認為危重患者的抗感染需要使用特殊級抗菌藥物，在經(jīng)驗治療時常常選擇這類藥物，這可能是特殊級抗菌藥物濫用的原因之一。有研究表明，對于重癥細菌感染患者，合適的抗菌藥物使用時間是決定患者預后的主要因素[14]。當抗菌藥物研發(fā)速度低于細菌蔓延速度時，更要嚴格管理廣譜抗菌藥物的應用，特別是危重患者的合理應用要重視[15]，以期達到減輕細菌耐藥的目的。另研究顯示，細菌耐藥率與碳青霉烯類藥物的用量呈正相關的關系[16]，不合理使用抗菌藥物與耐藥菌出現(xiàn)密切相關[17]，過大的用量甚至導致醫(yī)療不良事件[18]。對于特殊級抗菌藥物而言，使用前的微生物送檢率為判斷其是否合理使用的常用指標之一[19]，要求必須送檢，因此加強特殊級抗菌藥物的管理，提高送檢率，能促進其臨床合理使用。

多項研究表明，藥學干預可減少碳青霉烯類藥物的不合理使用現(xiàn)象，對相關藥物進行專項點評及合理使用抗菌藥物的知識講座等均能提升醫(yī)師對于藥代動力學特征等知識的認知，增強合理用藥意識[20-22]。充分利用信息系統(tǒng)功能也是可提高抗菌藥物合理應用的方式之一。藥劑科可與信息科聯(lián)合開發(fā)特殊級抗菌藥物合理應用系統(tǒng)，使用時需在線填寫或選擇指征，開具醫(yī)囑后，可自動導出患者基本信息、特殊級抗菌藥物醫(yī)囑、醫(yī)師信息、審方藥師信息、發(fā)藥藥師信息等，方便對特殊級抗菌藥物的院內管理。

綜上所述，通過對我院近年來美羅培南的使用回顧性分析，發(fā)現(xiàn)仍然存在一些問題，在后續(xù)的特殊級抗菌藥物管理中，將持續(xù)完善院內信息系統(tǒng)的建設，加強臨床藥師對抗菌藥物方案制定的參與度，定期開展抗菌藥物合理應用培訓，對于不合理現(xiàn)象具體分析內在原因，并制定整改措施，持續(xù)監(jiān)測抗菌藥物的使用情況。碳青霉烯類藥物是革蘭陰性菌感染的“最后一道防線”，需要醫(yī)院藥學與感控、醫(yī)務等管理部門多部門協(xié)作，建立常態(tài)化的管理機制，提高合理用藥水平，減少細菌耐藥的發(fā)生。