譚瑩 毛雅晶 馬楠 鮑雪 康麗娜 徐標

(1.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院心血管內科，江蘇 南京 210008；2.南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院，江蘇 南京 210002)

急性冠脈綜合征是全世界致死、致殘的重要病因，以心臟血供突然減少為特征，包括ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛。急性STEMI由完全冠狀動脈閉塞引起，約占急性冠脈綜合征的30%[1-3]。在心肌梗死急性期盡可能地減少心肌細胞的死亡，對于患者遠期預后至關重要。目前對于急性心肌梗死最有效的治療方式是血流再灌注治療，臨床上主要包括溶栓、經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)和外科冠狀動脈旁路移植術[3-4]。通過這些手段可有效地恢復心肌血流，減少因缺血而導致的心肌細胞壞死。但有些情況下缺血后恢復血流會導致心肌細胞損傷甚至壞死，這一現(xiàn)象被稱為心肌缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)[5]。再灌注造成的心肌“二次損傷”主要是心肌微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)[6]，會嚴重削弱再灌注治療的效果[7]。心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)是目前臨床上用于測量及評價MVO的最常用和最準確的手段。有研究[8]證明心肌梗死后早期MVO是接受血運重建的STEMI患者強有力的獨立預后指標，且2.6%的MVO與左心室的比值是最強獨立預測因子。

目前有研究[9]表明急性心肌梗死期間更高的白細胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)和中性粒細胞數(shù)與較大的梗死面積和廣泛的MVO有關。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)反映血液系統(tǒng)中淋巴細胞與中性粒細胞之間的平衡。有研究[10-11]表明，NLR與急性心肌梗死不良事件的發(fā)生存在相關性，且對急性心肌梗死患者的預后有一定的預測價值。提示在急性心肌梗死的預后評價中，NLR可能有著重要的作用。

本研究通過分析接受急診PCI的STEMI患者的術前血常規(guī)及術后1周CMR等結果，確定了NLR與MVO的關系，找到了一個新的行PCI術后STEMI患者預后的預測指標，為STEMI患者進行預后分析、隨訪管理及臨床決策提供一個簡便和關鍵的替代指標。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

本研究為單中心回顧性研究。選取從2018年10月—2020年12月在南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院接受急診PCI且術后1周行CMR檢查的86例STEMI患者為研究對象，男性74例，女性12例，年齡26～85歲，平均62歲，納入標準：(1)符合急性STEMI診斷標準，參考2019年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[12]；(2)發(fā)病12 h內接受直接PCI；(3)年齡≤85歲；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)既往有Q波心肌梗死史、嚴重瓣膜病、心包炎、心臟壓塞、心肌病、慢性心力衰竭和心源性栓塞史；(2)入院時血流動力學障礙、休克或呼吸衰竭；(3)持續(xù)性心動過速、惡性心律失常、完全性房室傳導阻滯、新發(fā)完全性左束支傳導阻滯和起搏器植入者；(4)急性心肌梗死伴機械性并發(fā)癥(如室間隔穿孔和乳頭肌斷裂等)、左室巨大室壁瘤需行外科手術者；(5)急性感染性疾??；(6)乙肝、丙肝或獲得性免疫缺陷綜合征患者；(7)血液系統(tǒng)疾病，如血小板減少(<100×109/L)、嚴重貧血(血紅蛋白<80 g/L)和白血病等；(8)嚴重腎臟疾病，肌酐清除率<30 mL/min，血清肌酐>133 μmol/L；(9)肝功能明顯異常，谷草轉氨酶>3倍正常值上限；(10)認知功能障礙、癡呆和嚴重精神病患者；(11)伴有嚴重肢體殘疾影響定期隨訪的患者；(12)其他嚴重未控制的各系統(tǒng)疾病或導致預期壽命<1年的患者；(13)準備或已妊娠、哺乳期的女性患者；(14)帶有心臟起搏器和神經刺激器者，眼球內有金屬異物或體內有各種金屬植入物的患者；(15)曾做過心臟手術并帶有人工心臟瓣膜者；(16)曾做過動脈瘤手術及顱內帶有動脈瘤夾者；(17)幽閉恐懼癥患者；(18)不能或不愿簽署知情同意書的患者。本研究經南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會批準(批準號：2021-531-02)。

1.2 研究方法

1.2.1 分組依據(jù)

根據(jù)MVO與左心室的比值≥2.6%為重度MVO組，MVO與左心室的比值<2.6%為輕中度MVO組[8]。

1.2.2 臨床資料收集

以醫(yī)院HIS系統(tǒng)導入、問卷調查等方法收集患者資料，包括年齡，性別，既往史(高血壓、2型糖尿病和心腦血管疾病病史)，心血管疾病相關用藥史：抗血小板藥(包括阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛)、抗凝藥物(包括華法林和利伐沙班等)、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitior，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡ receptor blocker，ARB)、鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)、硝酸酯類、口服利尿劑，個人史(吸煙和飲酒史)，入院時生命體征(心率和血壓)等。

1.2.3 實驗室檢查

患者急診PCI術前行急診血常規(guī)檢驗(包括NLR)、肌鈣蛋白T、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)，術后第二天行生化全套檢查，其中包括甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肌酐、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)[根據(jù)MDRD改良公式：eGFR=186×血肌酐(μmol/L)-1.154×年齡(歲)-0.203×0.742(女性)×1.233(中國人)計算]等指標。

1.2.4 CMR檢查

患者在PCI術后1周內行CMR檢查，專業(yè)的影像科醫(yī)生分析CMR結果，觀察心臟MVO形成面積，計算MVO與左心室比值。

1.3 統(tǒng)計學方法

以MVO與左心室比值2.6%作為分割值，將MVO患者分為兩組：重度和輕中度MVO組。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗連續(xù)性變量正態(tài)性。正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均值±標準差描述，使用Studentt檢驗進行組間比較。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)描述，使用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較。分類變量以個數(shù)和百分比表示，并通過卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行組間比較。使用單因素邏輯回歸分析與MVO分組有關的因素，進一步將單因素分析中P<0.05的所有基線變量納入多因素邏輯回歸模型，計算其對應的優(yōu)勢比和95%置信區(qū)間，雙側檢驗P<0.05被認為具有統(tǒng)計學意義。所有統(tǒng)計分析均使用IBM SPSS軟件包(IBM SPSS Statistics 25)進行。

2 結果

2.1 基線資料比較

兩組患者的年齡、性別構成比、體重指數(shù)、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病家族史、吸煙史，入院時的心率、血壓以及入院前的口服藥物(抗血小板藥、抗凝藥物、他汀類藥物、β受體阻滯劑、ACEI/ARB類藥物、CCB類藥物、硝酸酯類藥物和口服利尿劑)比較，均無統(tǒng)計學差異(P>0.05，表1)。

表1 輕中度MVO組和重度MVO組的基線資料比較

2.2 兩組患者的急診CRP水平、腎功能、術后血脂水平和心臟彩超射血分數(shù)值比較

PCI術后1周內，心臟射血分數(shù)(ejection fraction，EF)值在兩組患者中存在顯著差異(P<0.05，表1)，術前的急診CRP及術后LDL-C水平在兩組不同程度的MVO患者中無明顯差異(P>0.05，表1)，結果提示EF值大小和MVO的嚴重程度相關，更低的EF值提示更嚴重的MVO。

2.3 兩組患者的PCI術前急診血常規(guī)中白細胞分類及NLR比較

輕中度和重度MVO患者的急診PCI術前的NLR值分別為3.63(2.47～5.19)和6.21(4.19～9.86)，重度MVO組的NLR值顯著高于輕中度MVO組(P<0.05，表1)，WBC和中性粒細胞百分率在兩組患者中也存在顯著差異(P<0.01，表1)，淋巴細胞百分率則在重度MVO患者組更小(表1)。

2.4 MVO相關因素的邏輯回歸分析

以MVO為因變量，患者的臨床特征(吸煙史和舒張壓)、eGFR、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、心臟彩超EF值以及NLR為自變量，將所有自變量分別納入方程，進行單因素邏輯回歸分析，結果顯示NLR、舒張壓和EF值是MVO的主要危險因素，將單因素回歸分析中P<0.05的因素納入到多因素分析中，結果顯示NLR、舒張壓和EF值為MVO嚴重程度的危險因素(P<0.05，表2)，與MVO的嚴重程度呈明顯相關性。

表2 MVO危險因素的邏輯回歸分析

2.5 NLR對STEMI患者PCI術后重度MVO的預測價值

以NLR為自變量，MVO為因變量，計算受試者操作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.746，NLR對MVO的截斷值是4.210 3，NLR對重度MVO的敏感性是76.3%，特異性是66.7%(圖1)。

圖1 NLR對STEMI患者PCI術后重度MVO的ROC曲線

3 討論

本研究通過分析PCI術前WBC、NLR、急診CRP與PCI術后CMR檢查MVO的關聯(lián)，發(fā)現(xiàn)PCI術前NLR越高或EF值越低，PCI術后MVO與左心室比值則越大。MVO是IRI和梗死面積的主要原因，重度MVO提示急性心肌梗死患者PCI術后更差的預后和更易發(fā)生不良心血管事件[7]。本研究發(fā)現(xiàn)NLR是MVO嚴重程度的獨立預測因子。并且NLR代表兩個重要的免疫途徑：中性粒細胞和淋巴細胞，因此NLR這個指標具有更好的穩(wěn)定性，不會因各種生理、病理或物理因素而改變[13]。

在本文的研究中，筆者通過分析MVO相關的危險因素，包括血常規(guī)及分類、腎功能、血脂水平、心臟彩超EF值和CRP水平等與不同程度MVO的相關性，發(fā)現(xiàn)NLR、舒張壓和EF值為MVO嚴重程度的危險因素，與MVO的嚴重程度呈現(xiàn)一定的相關性。單因素邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)NLR、舒張壓和EF值是重度MVO的主要危險因素，多因素邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)NLR、舒張壓和EF值為MVO嚴重程度的危險因素，與MVO的嚴重程度呈現(xiàn)一定的相關性。本研究中的ROC曲線結果發(fā)現(xiàn)NLR為4.210 3時，ROC的AUC為0.746，敏感性是76.3%，特異性是66.7%，這在臨床中對于MVO的嚴重程度的預測提供一定的幫助。

STEMI后IRI仍是臨床尚無有效治療方法的關鍵問題[14]。心肌IRI后早期抗炎治療被認為有利于缺血心肌的修復和更好的預后[9]。先前的研究[15]表明，在冠心病患者或冠心病高危患者的全血計數(shù)中，在所有其他參數(shù)中，NLR升高是心血管風險的最有力預測因子。已有薈萃分析[16]發(fā)現(xiàn)NLR與心肌梗死預后明確相關，為介入術后STEMI的預測因子，NLR越高，病情越重，預后不良，這與本研究的結果一致。也有研究表明急性心肌梗死患者入院時中性粒細胞計數(shù)增加與充血性心力衰竭的早期發(fā)展顯著相關[17-18]，而淋巴細胞在STEMI患者中減少被認為是內源性皮質醇升高介導的應激反應[19]。NLR是包含了中性粒細胞和淋巴細胞兩種白細胞類型的預測MVO嚴重程度的單一危險因子，因此它具有更好的預測價值。

筆者的研究結果顯示急診PCI術前的NLR升高，急性心肌梗死缺血再灌注后1周內MVO嚴重程度更高。急診PCI術前WBC和NLR是STEMI患者IRI的獨立預測因素，且簡便快捷[20]。血常規(guī)是臨床上最常見及較快速的急診常規(guī)檢驗，建議常規(guī)計算STEMI患者的術前NLR，NLR可協(xié)同中性粒細胞百分率和Killip分級等對行再灌注的STEMI患者進行危險分層，為STEMI患者的短期和長期預后提供更多的參考價值[21]。

筆者的研究是在入院時僅評估一次急診血常規(guī)的NLR，心肌梗死急性期(例如1個月和6個月)后并未評估NLR，并未分析其與MVO的改變或是長期預后的關系。本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，仍存在未知變量對各組間數(shù)據(jù)的影響，其相關因果關系仍需擴大樣本量進一步統(tǒng)計分析。

綜上所述，筆者認為急診PCI術前NLR與接受直接PCI的STEMI患者再灌注后的MVO嚴重程度相關，可成為評估STEMI患者預后的替代指標，CMR可作為STEMI患者評估PCI術后MVO的重要診斷工具，CMR的MVO測量結果可成為STEMI患者PCI術后隨訪過程中的重要參考。